2024-01-06 07:20:00
Olalla Radio et son frère Esteban portent dans leurs gènes les traces de la même maladie : la cardiomyopathie hypertrophique, la plus courante des maladies cardiaques héréditaires. Mais loin de suivre le même chemin, la maladie dont souffrent tous deux a montré deux visages très différents : bien qu’elle reste invisible et asymptomatique pour Olalla, elle s’est présentée à Esteban de la manière la plus grave et la plus invalidante.
La science a désormais mis en lumière la cause de cette catastrophe. Grâce à des expériences avec un modèle cardiaque réalisé avec des cellules souches des frères, des chercheurs de l’Institut de Recherche Biomédicale Bellvitge (Idibell) et de l’Unité de Cardiologie Familiale de l’Hôpital de La Corogne (CHUAC), a découvert qu’une variation génétique supplémentaire dans la maladie d’Esteban est responsable du fait que, dans son cas, la maladie cardiaque s’exprime plus sévèrement.
La cardiomyopathie hypertrophique de ces frères d’O Grove (Pontevedra) a montré son visage lorsqu’Esteban, à peine âgé de 15 ans, a commencé à se sentir mal et qu’un électrocardiogramme a révélé qu’« il y avait quelque chose d’étrange », selon lui. Des études ultérieures ont confirmé qu’il souffrait effectivement de cette maladie, qui entraîne un épaississement du muscle qui entoure le cœur (myocarde) et peut rendre difficile la sortie du sang de l’organe. La famille a également subi des tests génétiques et sa sœur Olalla et son père ont eu le même diagnostic. Seul le frère aîné fut sauvé de cet héritage.
La maladie, qui touche une personne sur 500, est très complexe, avec différentes manifestations et de nombreuses variantes génétiques associées. « Certains patients peuvent être asymptomatiques et d’autres peuvent développer une cardiomyopathie hypertrophique obstructive : l’épaisseur est augmentée et l’endroit où le sang doit quitter le cœur est rétréci. La personne souffre de fatigue, de douleurs thoraciques ou de syncope. Et c’est la cause la plus fréquente de mort subite chez les sportifs », explique Roberto Barriales, coordinateur de l’unité des maladies cardiaques familiales du CHUAC et médecin des frères Radio.
Esteban, aujourd’hui âgé de 41 ans, raconte que dans son cas, ce n’est qu’à partir de la vingtaine qu’il a commencé à présenter les symptômes les plus graves et qu’au fil des années, la situation s’est aggravée. «Je ressentais de la fatigue, ça me fatiguait, j’avais des vertiges… Mais jusqu’à il y a sept ou huit ans, je commençais à avoir des arythmies, je menais une vie plus ou moins normale. Entre 2014 et 2019, j’ai vécu une période difficile car mon cœur perdait sa jeunesse et j’ai commencé à ressentir des palpitations et des inconforts », raconte-t-il.
Barriales explique que la cardiomyopathie hypertrophique est une maladie familiale, que chaque patient a 50 % de chances de transmettre à sa descendance : « Il existe différentes variantes génétiques pathogènes, différents gènes impliqués. Dans 60 % des cas, on identifie la variante génétique de la maladie et c’est très bien car cela aide au pronostic et au suivi familial. Il peut aussi arriver, admet le médecin, « que le variant soit héréditaire et que la maladie ne se développe pas. Vous pouvez être porteur sain d’un variant, mais vous pouvez le transmettre à vos descendants. Parce que? La variabilité intrafamiliale est quelque chose qui est étudié et il peut y avoir une autre variante dans un autre gène qui vous amène à moduler la maladie. “Vous aurez peut-être besoin de plus d’une variante pathogène.”
Les manifestations très différentes de la maladie dans cette famille galicienne ont toujours retenu l’attention des médecins. « Esteban avait un phénotype sévère et sa sœur et son père avaient une forme très bénigne. « Esteban souffrait beaucoup d’hypertrophie, d’arythmies ventriculaires malignes, de fatigue… », se souvient Barriales. En fait, ils ont dû lui donner un défibrillateur automatique implantable (DAI) pour rétablir son rythme cardiaque normal lorsqu’il souffrait d’arythmie. « Le DAI a sauvé la vie de mon frère. Il ne l’a pas su, il a pensé que c’était une syncope, mais non. Le DAI lui a donné six ans de vie», déclare Olalla, qui a aujourd’hui 43 ans et dont la maladie ne montre toujours pas son visage. « Je n’ai eu aucun type de symptômes. Mais comme ma progéniture avait 50 % de chances d’être atteinte de la maladie, j’ai fait le diagnostic génétique préimplantatoire et ma fille en est désormais génétiquement libérée », dit-elle avec soulagement. La fille d’Esteban n’est pas non plus atteinte de la maladie.
À la recherche de variantes génétiques individuelles
Barriales se souvient du moment où le Dr Ángel Raya, coordinateur du programme de médecine régénérative Idibell, l’a contacté à la recherche de patients présentant les mêmes caractéristiques que les frères ; C’est-à-dire porteurs de la même mutation qui cause la maladie mais avec des manifestations différentes de la maladie. L’intention des scientifiques était de trouver les variantes génétiques individuelles responsables de chacune des manifestations pathologiques. Et les frères se jettent à corps perdu dans le studio : « On se prête toujours à tout. Je l’ai fait grâce à une confiance aveugle dans toute l’équipe [de Barriales]. Grâce à eux, nous avons une maladie grave sous contrôle », explique Olalla.
L’idée était d’utiliser un modèle cardiaque, avec des cellules souches d’Esteban et Olalla, pour expliquer toutes ces différences symptomatiques entre les frères. « Nous générions depuis un certain temps des modèles de maladies génétiques en utilisant des cellules pluripotentes induites, similaires à celles des patients. Avec des organes comme le cerveau ou le cœur, vous ne pouvez pas en prélever un morceau et l’étudier, nous utilisons donc cette astuce qui consiste à créer des cellules souches et à voir comment elles fonctionnent”, explique Raya, responsable de ce projet et chercheuse à l’ICREA (acronyme catalan pour l’Institution Catalane de Recherche et d’Etudes Avancées).
Chaque frère a subi une biopsie des tissus cutanés et les cellules obtenues sont devenues des cellules souches, capables de se différencier en tout autre type de cellule. “À l’aide de cellules cutanées extraites de la fesse, elles ont été dédifférenciées en cellules souches, puis à nouveau différenciées en cardiomyocytes, qui sont les cellules du cœur”, décrit Barriales. À l’aide de techniques d’édition génétique, telles que l’outil CRISPR, les chercheurs ont tenté d’identifier les variantes génétiques de chaque frère et ont joué en les supprimant et en les plaçant dans ces modèles cardiaques pour voir lesquels provoquaient chaque symptôme.
Avec une variante spécifique, présente uniquement dans les cellules d’Esteban, les scientifiques ont constaté « que les cardiomyocytes se contractaient anormalement, ils avaient une hyperexcitabilité », explique Raya. Et lors de tests ultérieurs avec les modèles cardiaques, ils ont vérifié que, effectivement, les symptômes plus graves du frère s’expliquaient par la présence de cette mutation supplémentaire. La recherche dirigée par Idibell et à laquelle ont participé le CHUAC, l’hôpital Josep Trueta de Gérone et le Centre national de recherche cardiovasculaire, a été publiée dans la revue Recherche sur la circulation.
Une prévision beaucoup plus précise
« L’étude avec Raya nous a permis de répondre à la question de savoir pourquoi la présentation est différente dans cette famille. Et cela peut être répété dans d’autres familles pour voir quelles autres variantes d’importance incertaine peuvent modifier le phénotype de la maladie vers un phénotype plus grave », réfléchit Barriales. L’étude éclaire le pronostic de la maladie et ouvre également la porte à l’identification de cibles thérapeutiques potentielles pour trouver de nouveaux médicaments, ajoute le cardiologue : « Nous savons qu’Olalla ne va pas avoir une présentation sévère car il lui manque l’autre variante et maintenant nous savons également que votre pronostic sera bon. Pour Esteban, nous n’avons aucun traitement génétique à lui proposer, mais il est dans un essai pour cardiomyopathie hypertrophique non obstructive, avec un médicament qui essaie de retirer un peu de force du cœur pour qu’il fonctionne mieux, car l’excès de force ne ne permet pas à l’organe de bien se détendre.
Raya estime qu’en effet, ses études ouvrent une porte thérapeutique, mais précise que ce sera le cas dans le futur. “Nous nous en tenons au diagnostic et au pronostic”, souligne-t-il, mais n’exclut pas l’étude “d’une collection de modèles cardiaques présentant différentes mutations et le test de nouveaux médicaments qui sortent”.
Ce n’est pas la première fois que la science se tourne vers la modélisation des maladies génétiques pour résoudre certaines de leurs énigmes. Cela a déjà été fait avec l’anémie de Fanconi ou la maladie de Parkinson, explique le chercheur. Et bien qu’il s’agisse d’une stratégie prometteuse, il admet qu’elle a aussi ses limites. « Le principal inconvénient est qu’un modèle est une version simplifiée de ce que vous modélisez. Si vous avez besoin de beaucoup de complexité, il est très difficile de la modéliser. Et il existe aussi des maladies qui nécessitent des cellules très matures et les cellules que nous produisons sont immatures », explique Raya.
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