Un nouveau lien entre la maladie d’Alzheimer et le fer pourrait conduire à de nouvelles interventions médicales

Résumé: Une nouvelle sonde d’imagerie a révélé une augmentation du fer redox dans les zones du cerveau où se produisent des plaques amyloïdes dans le cerveau dans la maladie d’Alzheimer.

Source: UT Austin

Il existe de plus en plus de preuves que le fer dans le cerveau pourrait jouer un rôle dans la maladie d’Alzheimer.

Donnant du poids à cette idée, une nouvelle sonde d’imagerie a pour la première fois montré que dans les mêmes régions du cerveau où se produisent les plaques bêta-amyloïdes associées à la maladie d’Alzheimer, il y a également une augmentation du fer redox, ce qui signifie que le fer dans ces régions est plus réactif en présence d’oxygène.

Leur sonde d’imagerie pourrait fournir encore plus de détails sur les causes de la maladie d’Alzheimer et aider à la recherche de nouveaux médicaments pour la traiter.

Une équipe de l’Université du Texas à Austin et de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign a publié aujourd’hui une étude sur la nouvelle technique d’imagerie et les découvertes dans Avancées scientifiques.

“Le lien entre le fer redox et la maladie d’Alzheimer a été une boîte noire”, a déclaré Yi Lu, auteur correspondant et professeur de chimie à l’UT Austin. “La partie la plus excitante pour moi est que nous avons maintenant un moyen de faire la lumière dans cette boîte noire afin que nous puissions commencer à comprendre tout ce processus de manière beaucoup plus détaillée.”

Il y a une dizaine d’années, les scientifiques ont découvert la ferroptose, un processus dans le corps qui dépend de niveaux élevés de fer, conduit à la mort cellulaire et joue un rôle clé dans les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer.

En utilisant l’imagerie par résonance magnétique sur des patients vivants atteints de la maladie d’Alzheimer, les scientifiques ont observé que ces patients avaient tendance à avoir des niveaux élevés de fer dans le cerveau, bien que cette méthode ne fasse pas la différence entre les différentes formes de fer.

Ensemble, ces résultats suggèrent que le fer pourrait jouer un rôle dans la destruction des cellules cérébrales chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont développé des capteurs fluorescents à base d’ADN capables de détecter deux formes différentes de fer (Fe²⁺ et Fe³⁺) à la fois dans des cultures cellulaires et dans des tranches de cerveau de souris génétiquement modifiées pour imiter la maladie d’Alzheimer. Un capteur s’allume en vert pour Fe²⁺ et l’autre s’allume en rouge pour Fe³⁺. Il s’agit de la première technique d’imagerie capable de détecter simultanément les deux formes de fer dans les cellules et les tissus tout en indiquant leur quantité et leur distribution spatiale.

“La meilleure partie de notre capteur est que nous pouvons maintenant visualiser les changements de Fe²⁺ et Fe³⁺ et leurs ratios à chaque endroit », a déclaré Yuting Wu, co-premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Lu à UT Austin. “Nous pouvons modifier un paramètre à la fois pour voir s’il modifie les plaques ou les états oxydatifs du fer.”

Cette capacité pourrait les aider à mieux comprendre pourquoi il y a un rapport accru de Fe³⁺ à Fe²⁺ dans l’emplacement des plaques bêta-amyloïdes et si l’augmentation de l’oxydoréduction du fer est impliquée dans la formation des plaques.

Une autre question clé est de savoir si le fer redox est directement impliqué dans la mort cellulaire dans la maladie d’Alzheimer, ou simplement un sous-produit. Les chercheurs prévoient d’explorer cette question chez des souris Alzheimer. Si d’autres recherches déterminent que le fer et ses changements redox provoquent effectivement la mort cellulaire chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, cette information pourrait fournir une nouvelle stratégie potentielle pour le développement de médicaments.

En d’autres termes, peut-être un médicament qui modifie le rapport Fe³⁺ à Fe²⁺ pourrait aider à protéger les cellules du cerveau. La nouvelle sonde d’imagerie pourrait être utilisée pour tester l’efficacité des candidats-médicaments à modifier le rapport.

Pour développer les capteurs, les scientifiques ont d’abord embauché un laboratoire commercial pour produire une bibliothèque de 100 000 milliards de courts brins d’ADN, grâce à un processus chimique appelé synthèse d’oligonucléotides.

Ils ont ensuite mené un processus de sélection pour trouver les brins qui reconnaissent – ou dans le langage de la chimie “se lient étroitement et conduisent une réaction catalytique avec” – une forme spécifique de fer et pas d’autres formes.

Pour compléter les capteurs, d’autres composants ont été ajoutés, notamment des molécules appelées fluorophores qui brillent dans une couleur spécifique lorsque la sonde reconnaît la forme spécifique du fer.

Lu, qui a déménagé son laboratoire à UT Austin de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign à l’été 2021, a collaboré avec des chercheurs là-bas, dont le professeur de chimie Liviu Mirica.

Financement: Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health, l’Association Alzheimer et la Fondation Robert A. Welch. Lu est titulaire de la chaire Richard JV Johnson – Welch Regents en chimie.

À propos de cette actualité de la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Auteur: Marc Airhart
Source: UT Austin
Contact: Marc Airhart – UT Austin
Image: L’image est attribuée à David Steadman/Université du Texas à Austin

Recherche originale : Libre accès.
“L’imagerie simultanée Fe2+/Fe3+ montre un enrichissement en Fe3+ sur Fe2+ dans le cerveau de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer” par Yi Lu et al. Avancées scientifiques

Abstrait

L’imagerie simultanée Fe2+/Fe3+ montre un enrichissement en Fe3+ sur Fe2+ dans le cerveau de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer

Visualisation des ions métalliques redox-actifs, tels que Fe²⁺ et Fe³⁺ ions, sont essentiels pour comprendre leurs rôles dans les processus biologiques et les maladies humaines. Malgré le développement de sondes et de techniques d’imagerie, l’imagerie à la fois de Fe²⁺ et Fe³⁺ simultanément dans des cellules vivantes avec une sélectivité et une sensibilité élevées n’a pas été rapportée.

Ici, nous avons sélectionné et développé des capteurs d’activation fluorescents basés sur DNAzyme qui sont sélectifs pour Fe²⁺ ou Fe³⁺révélant une diminution de Fe³⁺/Fe²⁺ ratio pendant la ferroptose et une augmentation de Fe³⁺/Fe²⁺ rapport dans le cerveau de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Le Fe élevé³⁺/Fe²⁺ a été principalement observé dans les régions de plaques amyloïdes, suggérant une corrélation entre les plaques amyloïdes et l’accumulation de Fe³⁺ et/ou conversion de Fe²⁺ à Fe³⁺.

Nos capteurs peuvent fournir des informations approfondies sur les rôles biologiques du cycle redox du fer labile.