Un nouveau mécanisme à l’étude pour la SP récurrente pourrait offrir de nouvelles voies pour réduire l’inflammation

De nouveaux mécanismes sont explorés dans le but d’affiner le traitement de la sclérose en plaques (SEP) en s’attaquant à la pathogenèse sous-jacente de la maladie. Une de ces nouvelles voies à l’étude implique des médicaments qui bloquent le CD40 et le ligand du CD40 (CD40L), un ensemble de protéines costimulatrices exprimées respectivement sur les cellules présentatrices d’antigène et les cellules T. Lors de la réunion annuelle 2023 du CMSC, le 2 juin, Gavin Giovannoni, MD, PhD, a présenté les premiers résultats d’une étude de phase 2 (NCT04879628) de l’anticorps anti-CD40L, le frexalimab (anciennement connu sous le nom de SAR441344 ; Sanofi), dans la sclérose.

Giovannoni, titulaire de la chaire de neurologie du Blizard Institute of Barts et de la London School of Medicine and Dentistry, a présenté la conférence Whitaker lors de la réunion annuelle de cette année, ouvrant une voie éducative axée sur la recherche de pointe sur la SEP. Son discours a porté sur les fondements immunologiques de la SEP, y compris les origines virales de la maladie et son message de longue date selon lequel une approche large pour préserver la santé du cerveau est essentielle pour prévenir une invalidité irréversible due à la maladie.

Le frexalimab est un anticorps monoclonal de deuxième génération appartenant à la classe des agents anti-CD40L. Cette voie assure la médiation d’un large éventail d’activités sur les cellules B, y compris l’induction de l’antigène de surface associé à l’activation, l’entrée dans le cycle cellulaire, la commutation d’isotype, la sécrétion d’Ig et la génération de mémoire. On pense que le blocage de la voie CD40/CD40L régule l’activation et la fonction des cellules immunitaires adaptatives et innées, toutes deux essentielles dans la pathogenèse de la SEP, a déclaré Giovannoni. Dans la SEP, l’agent modifie à la fois l’activation des lymphocytes T et B pour réduire l’activité inflammatoire sans épuisement des lymphocytes B.

Gavin Giovannoni, MD, PhD, s’adresse à la salle lors de sa présentation.
Courtoisie d’image : Shmulik Allemagne

Dans l’essai contrôlé par placebo de 12 semaines suivi d’une extension en ouvert, Giovannoni et ses collègues ont assigné au hasard 125 sujets âgés de 18 à 55 ans atteints de SEP active au frexalimab à forte dose, au frexalimab à faible dose ou à un placebo. Le critère de jugement principal était le nombre de nouvelles lésions T1 rehaussées par le gadolinium (Gd+). Après la partie en aveugle de 12 semaines, les participants sont passés au traitement actif pour la phase en ouvert.

Dans la phase en aveugle, ceux du groupe à forte dose ont présenté une réduction prononcée de 89 % des nouvelles lésions Gd+ T1. À la semaine 24, 96 % (44 sur 46) du bras frexalimab à forte dose étaient exempts de lésions Gd+ T1. La dose plus faible de frexalimab a également montré des résultats prometteurs, avec une réduction de 79 % des nouvelles lésions en T1 chez 129 patients atteints de SEP récurrente. Les deux doses ont montré une réduction significative du critère d’évaluation secondaire des lésions T2 nouvelles et élargies.

Le frexalimab a été bien toléré au cours des 12 semaines, avec des maux de tête et le COVID-19 signalés chez 4 % ou moins des individus. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé. Ces découvertes sur l’innocuité représentent une amélioration par rapport aux agents anti-CD40 de première génération, qui n’ont pas encore fait leur apparition en tant que traitements de la SEP. Un autre anti-CD40, l’ischimab, est en cours d’investigation dans le lupus, une maladie avec d’importants besoins thérapeutiques non satisfaits.

Lors d’un point de presse plus tôt dans la semaine, Giovannoni a déclaré aux journalistes que le frexalimab serait administré par perfusion intraveineuse, bien que la voie sous-cutanée reste une option. En bloquant le CD40L, le frexalimab a le potentiel de traiter l’inflammation aiguë et chronique qui entraîne la progression de l’incapacité dans la SEP. “Il s’agit du premier rapport de données de phase 2 contrôlées randomisées pour un inhibiteur anti-CD40L dans la SEP, suggérant qu’il existe une thérapie pour cibler la progression et prévenir la maladie couvante”, a-t-il déclaré.