Un nouveau vaccin COVID-19 utilisant de l’ADN bactérien modifié

Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego, avec des collègues ailleurs, décrivent une manière différente de construire un vaccin COVID-19, qui, en théorie, resterait efficace contre les variantes nouvelles et émergentes et pourrait être pris sous forme de pilule, par inhalation ou d’autres méthodes de livraison.

Leurs conclusions sont publiées dans le numéro en ligne du 21 juillet 2022 de Pathogènes PLOS.

La recherche a impliqué la construction de plasmides génétiquement modifiés pour contenir des morceaux de matériel génétique spécifiquement destinés à cibler une vulnérabilité dans la protéine de pointe du virus SARS-CoV-2, une partie du virus essentielle à la liaison et à l’infection des cellules. Les plasmides sont de petites molécules d’ADN circulaires provenant de bactéries qui sont physiquement séparées de l’ADN chromosomique et peuvent se répliquer indépendamment. Ils peuvent être utilisés par les scientifiques pour transférer du matériel génétique d’une cellule à une autre, après quoi le matériel génétique introduit peut se répliquer dans la cellule réceptrice.

L’approche, a déclaré l’auteur principal Maurizio Zanetti, MD, professeur de médecine à l’UC San Diego School of Medicine et chef du laboratoire d’immunologie de l’UC San Diego Moores Cancer Center, indique la possibilité d’une solution plus durable et plus largement efficace, Vaccin contre le covid19.

“Les détails sont compliqués, mais les fondamentaux sont simples”, a déclaré Zanetti. “Ils sont basés sur des principes et des méthodes bien connus et éprouvés.”

Les vaccins à ARNm COVID-19, tels que ceux de Pfizer et Moderna, sont le résultat de décennies de recherche et de développement antérieurs. La pandémie a ajouté une nouvelle urgence, une concentration et des ressources. Ces vaccins promettaient un moyen plus rapide pour les gens, mais non sans défis importants, tels que la nécessité d’une chaîne du froid à très basse température.

Les vaccins à ARNm qui en résultent ont fondamentalement modifié le cours de la pandémie, atténuant considérablement la gravité de la maladie, des hospitalisations et des décès. Mais notamment, a déclaré Zanetti, ils ne font pas grand-chose pour bloquer la transmission du virus. Les taux de cas augmentent et diminuent toujours avec l’émergence de variantes virales.

“Le but au début n’était pas d’arrêter la maladie”, a déclaré Zanetti. «C’était pour atténuer les conséquences, pour réduire la gravité et les résultats de COVID. Les vaccins l’ont fait. Les personnes vaccinées ont tendance à ne pas tomber aussi malades. Ils ne nécessitent pas d’hospitalisation aussi souvent. Les taux de mortalité sont en baisse. Tout cela a considérablement réduit les pressions sur les systèmes de santé et la société, ce qui est une bonne chose. »

Mais la nature en constante évolution du virus SARS-CoV-2 a révélé que l’efficacité des vaccins varie, selon la variante, diminuant souvent. La variante Alpha, par exemple, s’est avérée plus contagieuse que la souche “de type sauvage” originaire de Wuhan, en Chine. La variante Delta était plus transmissible qu’Alpha et Omicron plus que Delta. Bien que les vaccins continuent de fournir une protection substantielle contre les maladies graves, les anticorps qu’ils induisent sont systématiquement moins puissants pour neutraliser le virus, d’où une transmission accrue. Le SRAS-CoV-2 continue d’être une menace mondiale implacable pour la santé publique.

Zanetti a déclaré que les travaux les plus récents mettent l’accent sur «la qualité plutôt que sur la quantité», recherchant l’induction d’anticorps bloquant préférentiellement la liaison du virus à son récepteur cellulaire et sa transmission. Il en résulte une réponse anticorps plus ciblée avec le vaccin.

“Au début du développement du vaccin COVID, il s’agissait de générer une réponse immunitaire large et robuste”, a déclaré Zanetti. « Mais c’était une approche dispersée. La réponse vaccinale ciblait de nombreux épitopes (parties du virus que le système immunitaire de l’hôte reconnaît) et a entraîné une réponse immunitaire qui était en grande partie du bruit. La plupart des anticorps résultants produits n’ont pas affecté la capacité du virus à infecter.

“La nouvelle recherche se concentre sur une partie du pic viral spécifiquement impliquée dans la capacité du virus à infecter qui semble être conservée au cours de l’évolution”, a déclaré le co-auteur principal Aaron F. Carlin, MD, PhD, professeur adjoint à la Division de Maladies infectieuses et santé publique mondiale à UC San Diego Health. En d’autres termes, le site ne change pas avec de nouvelles variantes et représente un site de vulnérabilité persistant et une cible vaccinale fiable.

Comment ça fonctionne

Zanetti et ses collègues ont construit des plasmides contenant des immunogènes – des molécules qui amènent les lymphocytes B à créer des anticorps – qui ont été spécifiquement conçus pour afficher un bouton de la protéine de pointe qui fait partie du motif de liaison au récepteur ou RBM. Plus précisément, il s’agissait de résidus d’acides aminés qui agissent comme des clés pour déverrouiller la porte de la cellule. Les clés et la serrure ne changent pas.

Les lymphocytes B font partie du système immunitaire. Ce sont de prodigieux producteurs d’anticorps créés pour répondre et protéger contre des antigènes spécifiques ou des substances indésirables dans le corps, comme les virus. Le lymphocyte B moyen peut cracher 1 000 molécules d’anticorps par seconde, une production incroyablement robuste s’il s’agit du bon anticorps pour le travail.

Zanetti et ses collègues ont cloné les acides aminés de protéine de pointe sélectionnés dans un ADN plasmidique de sorte que, lorsqu’ils sont injectés dans la rate de souris, les molécules immunogènes introduites provoquent la production d’anticorps neutralisants spécifiquement réglés sur le nob ciblé sur le RBM de la pointe de protéine virale . Les chercheurs ont ensuite testé leur approche sur des souris avec des variantes de la souche SARS-CoV-2 originale (Beta, Delta et Omicron) et ont constaté que la réponse immunitaire était similaire dans toutes les variantes.

“Nous avons eu un peu de chance en choisissant notre cible sur le pic”, a déclaré Zanetti, “bien que ce soit aussi le résultat de l’expérience et de l’intuition. Je fais ça depuis 30 ans. Des expériences antérieures menées par d’autres avaient suggéré qu’il pourrait s’agir d’un « supersite ». J’ai suivi mon instinct.”

Zanetti a déclaré que la traduction de ces découvertes en un vaccin adapté aux essais cliniques sera “une bataille difficile”. Il y a beaucoup investi dans les approches actuelles, et c’est un saut considérable des études sur la souris aux essais cliniques sur l’homme.

Mais la promesse d’un vaccin toujours efficace et facile à administrer est irrésistible.

« L’ADN est très stable. Les nouvelles idées de livraison incluent une pilule qui survit au système digestif et libère l’ADN plasmidique pour être capté par les lymphocytes B qui semblent posséder une propriété ancestrale pour absorber l’ADN plasmidique. En variante, l’ADN peut être formulé pour être délivré aux voies respiratoires supérieures par une formulation appropriée pour l’inhalation. De nombreux autres chercheurs et moi-même avons étudié et poursuivi cette idée de base auparavant par d’autres moyens. Il est temps de l’essayer avec COVID.

Les co-auteurs incluent : Gonzalo Almanza, Alex E. Clark, Valentina Kouznetsova, Andrea Castro, Igor F. Tsigelny, Sandra Leibel, William Bray et Aaron F. Carlin ; Eduardo Olmedillas et Erica Ollmann Saphire, Institut La Jolla d’immunologie ; Yan Wu, Capital Medical University, Pékin, Chine ; et George F. Gao, Académie chinoise des sciences et FDA chinoise.

Le soutien financier pour cette recherche est venu, en partie, des National Institutes of Health (subventions K08AI130381 et U19 142790-S1), du Burroughs Wellcome Fund Career Award for Medical Scientists et de la Fondation Bill et Melinda Gates (INV-006133).