Une nouvelle recherche de l’Université de Finlande orientale met en lumière l’importance du récepteur des glucocorticoïdes dans le cancer de la prostate résistant aux médicaments, montrant que le développement de la résistance aux médicaments pourrait être évité en limitant l’activité des protéines corégulatrices.
Les glucocorticoïdes régulent les processus biologiques vitaux en affectant le codage des gènes via un facteur de transcription se liant à l’ADN, à savoir le récepteur des glucocorticoïdes. L’activité du récepteur des glucocorticoïdes est largement utilisée en médecine car les glucocorticoïdes ont un fort effet anti-inflammatoire. C’est pour cette raison que les glucocorticoïdes synthétiques sont l’un des médicaments les plus prescrits au monde. Ils sont utilisés pour traiter les maladies inflammatoires, telles que la polyarthrite rhumatoïde, et comme traitement adjuvant pour les patients atteints de cancer afin d’atténuer les effets secondaires du traitement du cancer. Dans le cancer du sang, les glucocorticoïdes sont des médicaments importants qui limitent la croissance des cellules cancéreuses.
Cependant, des études récentes ont montré que le récepteur des glucocorticoïdes a également un effet oncogène, ou favorisant le cancer, dans des cancers comme le cancer du sein et de la prostate. Dans le cancer de la prostate, le récepteur des glucocorticoïdes peut remplacer l’activité du récepteur des androgènes, principal facteur oncogène de ce cancer, lorsque son activité est inhibée par un traitement médicamenteux. Ainsi, les glucocorticoïdes aident le cancer de la prostate à développer une résistance au traitement médicamenteux.
“En raison de cette résistance aux médicaments et de ces effets favorisant le cancer, il est important d’étudier le fonctionnement du récepteur des glucocorticoïdes au niveau cellulaire et moléculaire dans le cancer”, note le chercheur de l’Académie, Docent Ville Paakinaho de l’Université de Finlande orientale.
Le Paakinaho Lab a publié deux récentes études de séquençage approfondi à l’échelle du génome sur le sujet. Le premier, publié dans Recherche sur les acides nucléiquesont exploré comment le récepteur des glucocorticoïdes remplace le récepteur des androgènes au niveau moléculaire.
“Cette étude a montré que le récepteur des glucocorticoïdes ne peut utiliser que les régions régulatrices déjà actives dans les cellules cancéreuses de la prostate”, explique la doctorante Laura Helminen de l’Université de Finlande orientale.
En d’autres termes, la résistance aux médicaments médiée par les récepteurs des glucocorticoïdes apparaît à travers ces régions régulatrices, et en affectant l’activité de ces zones, les effets nocifs des glucocorticoïdes dans le cancer de la prostate pourraient être évités. Les analyses bioinformatiques ont indiqué le facteur de transcription pionnier FOXA1 comme une cible possible. FOXA1 est connu pour avoir des propriétés favorisant le cancer, c’est pourquoi les chercheurs ont supposé que l’inhibition de son activité limiterait le développement du cancer de la prostate résistant aux médicaments médié par les récepteurs des glucocorticoïdes. Étonnamment, l’effet a été exactement le contraire : l’inhibition de l’activité de FOXA1 a encore augmenté l’activité du récepteur des glucocorticoïdes – et le développement d’une résistance aux médicaments.
En effet, FOXA1 s’est révélé impliqué dans l’inactivation du gène du récepteur des glucocorticoïdes, ce qui a augmenté son activité lorsque FOXA1 a été inhibé.
“La recherche révèle souvent l’inattendu, et cela fait partie de son charme”, explique Paakinaho.
L’activité du récepteur des glucocorticoïdes dans les régions régulatrices peut cependant être influencée dans le cancer de la prostate résistant aux médicaments par une voie alternative. Les protéines corégulatrices ont été identifiées comme une cible alternative par laquelle le récepteur des glucocorticoïdes affecte la régulation de l’expression des gènes. Ces protéines comprennent EP300 et CREBBP. Plusieurs sociétés pharmaceutiques développent des inhibiteurs à petites molécules ciblant ces protéines, et certains sont déjà étudiés chez des patients.
Dans une autre étude du laboratoire Paakinaho, les chercheurs ont exploré des moyens d’inhiber les effets médiés par les récepteurs des glucocorticoïdes en inhibant les protéines corégulatrices. Ces résultats ont été rapportés dans Sciences de la vie cellulaire et moléculaire.
“La réduction au silence des protéines EP300 et CREBBP avec un inhibiteur à petite molécule a clairement empêché l’activité du récepteur des glucocorticoïdes dans les cellules cancéreuses de la prostate”, explique Jasmin Huttunen, chercheur du projet à l’Université de Finlande orientale.
Cela a permis d’inhiber la croissance des cellules cancéreuses de la prostate résistantes aux médicaments. En outre, les chercheurs ont découvert que l’inhibition de l’EP300 et du CREBBP inhibait également efficacement l’activité du récepteur des androgènes, en particulier dans les cellules cancéreuses de la prostate qui présentent une amplification du gène du récepteur des androgènes. Cette amplification est retrouvée chez jusqu’à la moitié des patients atteints d’un cancer de la prostate avancé.
Étonnamment, les inhibiteurs d’EP300 et de CREBBP ont également inhibé l’activité de FOXA1, tout en préservant sa capacité à faire taire l’expression du gène du récepteur des glucocorticoïdes. En utilisant l’inhibiteur EP300 et CREBBP, il a été possible de bloquer l’activité de FOXA1 sans développer de résistance aux médicaments médiée par les récepteurs des glucocorticoïdes. En fin de compte, l’inhibition de l’activité des récepteurs des androgènes et des glucocorticoïdes s’est avérée principalement due à la limitation de l’activité de FOXA1. L’étude suggère qu’un traitement ciblant les protéines corégulatrices pourrait également être efficace dans le cancer de la prostate non traité.
Les études ont été financées par le Conseil finlandais de la recherche, la Fondation Sigrid Jusélius et la Cancer Foundation Finland.
2024-04-11 01:18:51
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