Une équipe dirigée par des ingénieurs de l’Université de Californie à San Diego a mis au point un système polymère biodégradable pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, une maladie auto-immune et inflammatoire, en travaillant de concert avec la puissance du système immunitaire humain.
La recherche s’appuie sur l’intérêt clinique croissant pour la modulation du système immunitaire pour traiter les cancers et les maladies auto-immunes, ainsi que sur des travaux antérieurs avec l’acide rétinoïque tout-trans (ATRA) qui est produit naturellement dans le corps et aide les cellules à croître et à se développer. En abordant ces défis du point de vue d’un laboratoire d’ingénierie des biomatériaux, l’équipe ajoute deux innovations clés aux méthodes précédentes : la libération locale et l’exploitation du microenvironnement articulaire pour une efficacité durable.
Avec cette méthode, l’ATRA encapsulé est injecté directement dans une articulation touchée par la polyarthrite rhumatoïde, où il reste en vigueur pendant au moins plusieurs semaines. Pendant ce temps, l’ATRA transforme les cellules pathogènes en cellules stoppant la maladie, appelées cellules T régulatrices, qui peuvent traiter ou prévenir la maladie ailleurs dans le corps.
“Essentiellement, notre système transforme le site de la maladie en une usine qui produit des cellules T régulatrices”, a déclaré David A. McBride, étudiant diplômé en génie chimique à l’UC San Diego, supervisé par le professeur de nano-ingénierie Nisarg Shah. “Il utilise un biomatériau biodégradable pour faciliter la libération chronométrée d’ATRA, qui reprogramme les cellules T afin qu’elles puissent traiter la maladie.”
La recherche a été publiée dans le numéro du 8 mars 2023 d’Advanced Science. McBride est co-auteur de l’article.
« Il s’agit d’une ligne de recherche très prometteuse utilisant la technologie la plus récente et la plus avancée en matière d’immuno-ingénierie pour lutter contre l’arthrite », a déclaré Iannis Adamopoulous, professeur agrégé de médecine au Beth Israel Deaconess Medical Center de Harvard, Département de médecine, Division de rhumatologie.
Qu’est-ce que l’ATRA ?
L’ATRA est une petite molécule actuellement approuvée par la FDA pour traiter la leucémie promyélocytaire aiguë (APML). Les recherches menées au cours des deux dernières décennies ont suggéré qu’il était également prometteur dans le traitement de l’arthrite auto-immune et le soulagement de l’inflammation. Cependant, cette méthode repose sur le fait que l’ATRA se déplace librement dans tout le corps, ce qui peut provoquer une immunosuppression et une toxicité hors cible potentiellement importante, ainsi que d’autres effets secondaires indésirables.
“Des travaux antérieurs ont établi que l’ATRA avait un potentiel dans le traitement de l’arthrite auto-immune, mais la voie d’administration empêchait le travail d’être pertinent pour la traduction clinique”, a déclaré McBride.
Lorsque l’ATRA est encapsulé à l’aide de matériaux biodégradables, il peut être injecté directement dans les articulations à des concentrations thérapeutiques, mais lorsqu’il se diffuse hors de l’articulation, il entre dans la circulation à des concentrations beaucoup plus faibles, minimisant ou prévenant les effets indésirables. Sans la libération contrôlée offerte par l’encapsulation du biomatériau, les patients auraient besoin de plusieurs injections par jour pour obtenir les mêmes effets, ce qui serait peu pratique dans la plupart des cas.
Comment ça fonctionne
Lorsque le système immunitaire humain fonctionne correctement, les lymphocytes T auxiliaires patrouillent dans le corps à la recherche d’agents pathogènes pathogènes. Lorsqu’un agent pathogène est détecté, une cellule T auxiliaire peut recruter des cellules supplémentaires pour aider à le combattre. “C’est un peu similaire à la façon dont vous pourriez avoir des voitures de police errant dans la ville, et quand on voit un crime se produire, ils appellent des renforts pour maîtriser la situation”, a déclaré McBride.
De nombreuses maladies auto-immunes résultent de cas d'”identité erronée”, dans lesquels ces cellules attaquent une cible de danger perçue qui fait en fait partie des cellules fonctionnant normalement dans le corps. La prolifération ultérieure de ces lymphocytes T pathogènes, que McBride appelle « pommes pourries », peut résulter d’une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux et faire des ravages sur le corps lorsqu’ils invoquent de grandes équipes de cellules immunitaires pour des affrontements inutiles.
Par exemple, “dans le diabète de type 1, vous avez des brebis galeuses qui appellent des renforts contre votre pancréas”, a déclaré McBride. « Dans la sclérose en plaques, c’est contre vos neurones. Dans la polyarthrite rhumatoïde, c’est contre vos articulations. Ainsi, votre système immunitaire reconnaît cela comme quelque chose à attaquer, et il va recruter un tas de cellules immunitaires supplémentaires à ces endroits et mène une guerre jusqu’à ce que tous les agents pathogènes aient disparu. Sauf que, dans ce cas, il ne s’agit pas d’attaquer des agents pathogènes, mais des parties saines du corps.”
De nombreuses approches actuelles bloquent les signaux chimiques que les cellules immunitaires utilisent pour communiquer, empêchant efficacement les lymphocytes T pathogènes d’appeler des renforts sans éliminer les « brebis galeuses ». L’ATRA à libération prolongée les reprogramme pour qu’elles agissent comme des cellules T régulatrices, ou de « bonnes pommes ». Ces cellules ont toujours la capacité de reconnaître et de s’activer dans les articulations, mais plutôt que de faire appel à des cellules immunitaires supplémentaires, elles aident à résoudre l’inflammation. Dans des zones telles que les articulations, qui ne sont pas recommandées pour les injections répétées, la formulation à libération prolongée permet une exposition thérapeutique suffisante pour renverser la balance.
L’ATRA apporte des modifications durables à la capacité de la machinerie cellulaire à lire l’ADN cellulaire, améliorant ainsi la fonction des lymphocytes T régulateurs anti-inflammatoires. Cela traite les cellules T au site de la maladie et génère des cellules T régulatrices spécifiques à ce tissu malade. Ensuite, lorsque ces cellules se déplacent vers d’autres sites pathologiques, elles peuvent aider à résoudre l’inflammation et favoriser la guérison. Parce que les cellules sont spécifiques à la maladie, elles n’interfèrent pas avec la fonction immunitaire normale, ce qui leur permet de compléter les thérapies existantes ou de fournir des alternatives aux patients qui en ont besoin.
“La partie la plus cool à ce sujet est que le site traité de la maladie, où les brebis galeuses proliféraient auparavant, devient maintenant un endroit qui peut générer des régulateurs qui peuvent désormais patrouiller dans le corps et prévenir réellement la maladie”, a déclaré McBride.
Les limites des approches existantes
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sont fréquemment traités avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) et chez de nombreux patients, cette approche fonctionne bien. Cependant, environ un tiers des patients ne répondent pas de manière adéquate aux DMARD de première ligne, et ils présentent des inconvénients importants.
Premièrement, tout en utilisant des DMARD, certains patients deviennent plus sensibles aux maladies infectieuses et présentent des réponses plus faibles aux vaccins. À cet égard, “la pandémie de COVID-19 a permis de mieux comprendre les risques de l’immunosuppression dans la sensibilisation du public”, a déclaré McBride.
De plus, étant donné que la plupart des immunosuppresseurs actuellement utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde restent dans le système jusqu’à deux semaines, il n’est pas possible d’interrompre le traitement en cas d’infection dangereuse. Ceci est aggravé lorsque les patients utilisent deux ou plusieurs traitements simultanément, ce qui n’est pas rare en raison de la complexité de la maladie. L’utilisation de plusieurs immunosuppresseurs puissants peut exacerber les risques d’infections ou de cancer.
“Si vous pouvez à la place avoir une option de traitement qui n’a pas d’effet immunosuppresseur, vous pouvez vraiment réduire le risque pour les patients qui ont besoin de plusieurs modalités de traitement pour contrôler leur maladie auto-immune”, a déclaré McBride.
Enfin, pour certains patients, les immunosuppresseurs fonctionnent bien pendant un certain temps puis perdent leur efficacité. Cela peut se produire lorsque leur corps développe des anticorps qui neutralisent les médicaments ou que de nouvelles voies pathologiques émergent. De nouveaux traitements comme celui-ci pourraient potentiellement compléter les DMARD, compensant une efficacité décroissante ou nécessitant des doses plus faibles pour commencer.
“Chez les patients bien contrôlés, il est souhaitable de réduire ou d’éliminer le besoin de médicaments immunosuppresseurs”, a déclaré Shah. “Cependant, lorsque cela est tenté, des études ont montré que la maladie peut réapparaître. Ainsi, avoir une option non immunosuppressive pourrait aller un long chemin.”
Méthodes de recherche, défis et prochaines étapes
L’équipe a testé sa méthode d’encapsulation de biomatériaux en utilisant une combinaison de cellules de souris et humaines. Après avoir obtenu des résultats positifs, ils sont passés à des modèles murins d’arthrite auto-immune, se rapprochant de la simulation de la remarquable complexité d’un cas réel de maladie auto-immune chez un sujet humain.
Le travail a nécessité plusieurs modèles de maladie, chacun conçu pour démontrer un aspect spécifique de l’hypothèse de l’équipe, ainsi que pour suivre rigoureusement les cellules depuis leurs points d’origine lors de l’injection jusqu’aux autres endroits où elles ont recirculé et se sont avérées efficaces pour combattre la maladie.
Actuellement, les chercheurs travaillent activement à la commercialisation. “Comme c’est ma première expérience avec quelque chose comme ça, il m’est difficile d’estimer, mais nous visons actuellement l’approbation pour commencer les essais cliniques dans les cinq ans”, a déclaré McBride. Pour évaluer les voies de commercialisation possibles, McBride a participé aux programmes NSF I-Corps et MedTech Accelerator de l’UC San Diego Institute for the Global Entrepreneur (IGE).
La puissance d’une approche multidisciplinaire
Lorsqu’il est entré à l’école doctorale de l’UC San Diego, McBride s’est concentré sur la modélisation de schémas de signalisation complexes dans les systèmes biologiques, pour lesquels la polyarthrite rhumatoïde a fourni de nombreux exemples intrigants. Il est devenu plus engagé à mesure qu’il prenait conscience du côté humain de la maladie.
“Je suis toujours surpris du nombre de personnes qui connaissent quelqu’un qui lutte contre une maladie auto-immune ou qui luttent elles-mêmes contre une maladie”, a-t-il déclaré. “Ces expériences l’ont vraiment fait passer d’un problème intéressant sur papier que j’essaie de résoudre à un problème réel et difficile dans la vie d’amis et de famille”,
Cette recherche a nécessité une approche hautement interdisciplinaire, reposant sur la contribution d’experts en conception de biomatériaux, en immunologie, en rhumatologie clinique et au-delà. McBride considère l’environnement hautement collaboratif sur le campus de l’UC San Diego comme un facteur crucial de son succès.
“UC San Diego ne fait pas que promouvoir la collaboration universitaire, mais fournit également plusieurs ressources pour traduire nos découvertes au-delà du laboratoire et dans la clinique”, a-t-il déclaré. “Plus récemment, nous sommes ravis d’avoir reçu une subvention interne de l’UC San Diego dans le cadre du programme Accelerating Innovations to Market.”
Shah, McBride et le co-auteur principal de l’article Nunzio Bottini, MD, Ph.D., ancien professeur de médecine à l’UC San Diego, maintenant avec le Cedars-Sinai Medical Center, ont reçu le Prix Accelerating Innovation to Market (AIM) pour 2023. “En incluant des experts de l’industrie et de l’investissement de haut calibre dans le processus de sélection, cela fournit une validation précieuse du potentiel commercial de notre idée”, a déclaré Bottini. “De plus, il aide le laboratoire à terminer le travail de validation de preuve de concept nécessaire pour accélérer la traduction.”
Coauteurs : David A. McBride et Matthew D. Kerr, Département de nano-ingénierie et programme de génie chimique, UC San Diego ; Wade T. Johnson, Département de nano-ingénierie, UC San Diego ; Anders Nguyen, Département de recherche en rhumatologie et inflammation, Académie Sahlgrenska, Institut de médecine, Université de Göteborg, Suède ; Martina Zoccheddu, Département de médecine, Division de rhumatologie, allergie et immunologie, UC San Diego ; Mina Yao et Edward B. Prideaux, Département de chimie et de biochimie, UC San Diego ; Nicholas C. Dorn, Département de nano-ingénierie et programme de génie chimique, UC San Diego ; Wei Wang, Département de chimie et de biochimie et Département de médecine cellulaire et moléculaire, UC San Diego ; Mattias ND Svensson, Département de recherche en rhumatologie et inflammation, Académie Sahlgrenska, Institut de médecine, Université de Göteborg, Suède ; Nunzio Bottini*, Département de médecine, Division de rhumatologie, allergie et immunologie, UC San Diego ; et Nisarg J. Shah*, Département de nano-ingénierie et programme de génie chimique, UC San Diego.
*Il s’agit d’auteurs correspondants.
Les sources de financement de la recherche comprennent :
- Subvention F31AR079921 (DAM) des Instituts nationaux de la santé
- Subvention F31HL164055 (MDK) des Instituts nationaux de la santé
- Subvention des instituts nationaux de la santé T32AR064194
- Subvention des instituts nationaux de la santé T32CA153915
- Subvention des National Institutes of Health P30AR073761 (NB)
- Subvention R03DE031009 (NJS) des Instituts nationaux de la santé
- Subvention des instituts nationaux de la santé S10OD025052
- Subvention des Instituts nationaux de la santé P30CA23100
- Subvention des instituts nationaux de la santé UL1TR001442
- Subvention de la National Science Foundation ECCS-2025752
- Fondation nationale du psoriasis (NJS)
- Fondation nationale de recherche sur l’arthrite (NJS)
- Bourse Hellman (NJS)
- Subvention S19-0062 (MNDS) de la Société suédoise pour la recherche médicale (SSMF)
- Fondation pour la recherche en rhumatologie (MNDS)
- Fondation de recherche IngaBritt et Arne Lundberg (MNDS)
