Resolution Therapeutics est à l’origine d’une nouvelle approche du traitement des maladies hépatiques chroniques, en modifiant les macrophages du patient pour leur donner des propriétés régénératrices. Cliff Brass, directeur médical de Resolution Therapeutics, explique comment l’objectif est de réduire l’inflammation, d’améliorer la fonction hépatique et, à terme, d’éliminer le besoin de greffes chez les patients atteints d’une maladie hépatique en phase terminale.
Illustration 3D d’un contexte médical abstrait avec un foie malade
Quels sont les principaux défis actuellement rencontrés dans le traitement des maladies chroniques du foie, et comment Resolution Therapeutics entend-elle relever ces défis ?
Lorsqu’un patient développe une cirrhose avancée ou une maladie hépatique terminale, il n’existe aucun traitement spécifique permettant d’éviter de manière significative des décompensations majeures et le décès dans les années qui suivent. Cela est dû à l’inflammation et à la fibrose (cicatrisation) importantes dans le foie, qui suppriment la capacité naturelle du foie à se régénérer ou à remplir sa fonction de filtrage du sang. Resolution prévoit de remédier à ce problème en diminuant directement l’inflammation et en améliorant la fonction hépatique en utilisant les propres macrophages du patient. Administrés sous forme de thérapie cellulaire autologue, ces macrophages ont été conçus pour augmenter leurs propriétés anti-inflammatoires et antifibrotiques, dans le but d’offrir un effet clinique plus puissant et plus durable aux patients atteints d’une maladie hépatique terminale.
Quelles preuves précliniques soutiennent l’efficacité de la thérapie cellulaire par macrophages dans le traitement des maladies du foie, et comment cela a-t-il influencé l’approche de Resolution Therapeutics ?
Notre approche s’appuie sur plus de 15 ans d’études précliniques in vitro et vivantréalisées à l’Université d’Édimbourg et dans d’autres institutions : des modèles de pointe de fibrose hépatique ont été utilisés pour démontrer le phénotype et le rôle des macrophages pro-régénératifs dans l’amélioration de la fibrose hépatique. De plus, les mêmes modèles ont été appliqués pour tester le potentiel anti-fibrotique des macrophages pro-régénératifs de souris utilisés dans un cadre thérapeutique. Nos fondateurs universitaires de l’université d’Édimbourg ont utilisé ces données pour étayer les dépôts réglementaires auprès des autorités sanitaires britanniques pour les études de phase I et II MATCH, qui ont fourni de solides données de preuve de concept concernant le potentiel de la thérapie par macrophages pour traiter la cirrhose chez l’homme : il a été démontré que les macrophages non modifiés augmentaient significativement la survie et la survie sans transplantation dans un essai de phase II randomisé en groupes parallèles portant sur 50 patients atteints de cirrhose.
Les résultats précliniques, ainsi que les premières preuves de tolérance et d’efficacité issues de l’étude de phase I MATCH, ont jeté les bases de notre plateforme de caractérisation et d’ingénierie, utilisée pour développer le produit phare de Resolution Therapeutics, qui sera testé sur des patients à partir de la fin de cette année.
Pourriez-vous décrire la plateforme de biologie des macrophages et d’ingénierie cellulaire utilisée par Resolution Therapeutics dans le développement de ses thérapies cellulaires ?
Les monocytes du patient, un type de globule blanc, sont prélevés par une procédure d’aphérèse. Nous incubons ensuite les cellules pour qu’elles mûrissent et deviennent des macrophages « pro-régénératifs » et insérons deux messages ARN pour produire deux protéines humaines qui seront exprimées sur le site de la lésion lorsque ces macrophages « modifiés » seront réintroduits dans le corps du patient.
Resolution a récemment obtenu l’autorisation d’essai clinique (CTA) de la part de l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) pour notre étude de phase I/II EMERALD qui débutera au troisième trimestre 2024. Cette étude examinera la sécurité et l’efficacité de notre thérapie cellulaire à base de macrophages modifiés chez les patients atteints de cirrhose hépatique décompensée.
Quel impact potentiel la thérapie cellulaire par macrophages pourrait-elle avoir sur le besoin de transplantation hépatique et sur la gestion globale de la maladie hépatique en phase terminale ?
Notre objectif est d’éviter la nécessité d’une transplantation hépatique pour de nombreuses personnes, mais surtout de prolonger et d’améliorer la vie des patients atteints d’une maladie hépatique terminale (HHT), dont la plupart n’auront pas la possibilité de bénéficier d’une transplantation hépatique. Cela se reflète dans les données MATCH récemment présentées à l’Association européenne pour l’étude du foie (EASL), où deux patients du groupe témoin ont subi une transplantation hépatique et sept patients sont décédés, alors qu’il n’y a eu aucune transplantation hépatique et seulement deux décès dans le groupe traité.
Existe-t-il d’autres pathologies que Resolution Therapeutics cherche à traiter avec son approche de thérapie cellulaire par macrophages ?
Le principe général des macrophages « anti-inflammatoires » traitant les maladies fibrotiques est applicable à de nombreux organes et Resolution en est aux premiers stades de l’exploration de la manière dont notre plateforme de macrophages pourrait être adaptée aux lésions rénales chroniques, à la fibrose pulmonaire et à la maladie chronique du greffon contre l’hôte (GVHD).
Référence
À propos de l’auteur
Dr Cliff Brass, Ph. D., FAASLD, médecin-chef chez Resolution Therapeutics
Cliff Brass est un expert en développement clinique, spécialisé dans les maladies du foie et possédant plus de 25 ans d’expérience dans le secteur pharmaceutique. Plus récemment, le Dr Brass était vice-président, responsable des sciences cliniques pour l’hépatologie, la gastroentérologie et la transplantation au sein du département Global Drug Development de Novartis. Avant cela, il a travaillé chez Schering-Plough/Merck et a dirigé les efforts des affaires médicales dans le domaine du VHC avant de passer à la direction de plusieurs programmes de développement de médicaments englobant plus de 30 NDA/changements d’étiquettes aux États-Unis, dans l’UE et au Japon.
Le Dr Brass a obtenu sa licence en sciences biochimiques au Harvard College, ainsi que ses diplômes de médecine et de doctorat (pharmacologie) à la Mount Sinai School of Medicine de New York. Il a effectué sa résidence en médecine interne dans les hôpitaux et cliniques de l’Université de Chicago et sa formation en gastroentérologie et en hépatologie au Brigham & Women’s Hospital/Harvard Medical School. Il est ensuite devenu membre du corps professoral du département de médecine, de la division de gastroentérologie et des départements de biochimie et de biophysique de l’université de Pennsylvanie, où il a traité des patients et dirigé un laboratoire de recherche financé à l’échelle nationale axé sur les mécanismes des lésions hépatiques. Il a également été chef de l’unité d’étude du foie et directeur médical du programme de transplantation hépatique.
2024-08-28 12:04:53
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