Par Alice Goodman
Publié : 17/01/2024 16:44:00
Dernière mise à jour : 17/01/2024 16:45:03
L’ajout de l’inavolisib au traitement de première intention par palbociclib plus fulvestrant a plus que doublé la survie sans progression chez les patients atteints de récidive. PIK3CA– cancer du sein avancé muté, récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatif, selon une analyse primaire de dernière minute de l’essai de phase III INAVO120 présentée au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio en 2023.1
Chez les patientes présentant une récidive du cancer du sein dans les 12 mois suivant un traitement endocrinien adjuvant, le traitement par l’inavolisib, un inhibiteur sélectif expérimental de la PI3K, a permis d’obtenir plus du double de la survie médiane sans progression, passant de 7,3 mois avec le palbociclib plus fulvestrant à 15 mois, soit un taux significatif de 57 % amélioration (P. < 0,0001). L'étude a également révélé une tendance à l'amélioration de la survie globale dès la première analyse intermédiaire (suivi médian de 21,3 mois) avec l'inavolisib par rapport au placebo en traitement d'appoint.
« Cette triple thérapie pourrait représenter une nouvelle norme de soins pour les patients atteints de PIK3CA-cancer du sein avancé muté, récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatif. Ce que nous avons appris jusqu’à présent, c’est que nous n’avons pas pu associer l’alpélisib [another PIK3 inhibitor] avec un inhibiteur de CDK4/6, en raison de problèmes liés au profil de sécurité. C’est la première fois que nous pouvons utiliser une triple combinaison d’inavolisib avec un inhibiteur de CDK4/6 et un traitement endocrinien, guidés par des données précliniques montrant une activité synergique », a déclaré l’auteur principal. Komal Jhaveri, MDdu Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York.
Ce qui est rassurant, c’est non seulement l’impact favorable sur l’efficacité, mais nous constatons également de faibles taux d’abandon avec un tel schéma triplet.
— Komal Jhaveri, MD
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« Ce qui est rassurant, c’est non seulement l’impact favorable sur l’efficacité, mais nous constatons également de faibles taux d’abandon avec un tel schéma triplet », a-t-elle noté. Le taux d’abandon était de 6,8 % avec le traitement par inavolisib contre 0,6 % avec le palbociclib plus fulvestrant seul », a-t-elle noté.
L’inavolisib est un inhibiteur oral, très puissant et sélectif de la protéine PI3Kα qui favorise également la dégradation de p110α, ce qui améliorerait la fenêtre thérapeutique. Les inhibiteurs de l’α-isoforme PI3K actuellement disponibles sont limités par des problèmes de sécurité et de tolérabilité. Le palbociclib est approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en association avec le létrozole pour le traitement des femmes et des hommes ménopausés atteints d’un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif comme traitement endocrinien initial pour la maladie métastatique.
Détails et résultats de l’étude
L’essai de phase III, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, INAVO120, a comparé l’inavolisib associé à l’association palbociclib/fulvestrant ou un placebo associé à l’association palbociclib/fulvestrant chez PIK3CA-cancer du sein avancé muté, récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatif.
“L’étude a été enrichie avec des patients à mauvais pronostic”, a noté le Dr Jhaveri. Les critères d’éligibilité comprenaient la maladie mesurable et la progression de la maladie pendant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement endocrinien adjuvant. Aucun traitement antérieur pour le cancer du sein avancé n’était autorisé. Une glycémie à jeun < 126 mg/dL et une hémoglobine A1c < 6 % étaient requises pour l'inscription.
Au total, 325 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 1:1 pour recevoir le triple traitement d’inavolisib (9 mg par voie orale par jour) avec les doses standard de palbociclib/fulvestrant ou un placebo avec le même doublet jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Au moment de l’analyse, 42 % des patients du bras inavolisib, contre 30 % du bras témoin, étaient en vie et restaient sous traitement. Les deux bras présentaient des caractéristiques de base comparables. L’âge médian des patientes était de 53 ans, 35 % étaient asiatiques, environ 40 % étaient préménopausées, 50 % avaient au moins trois métastases viscérales et 50 % présentaient une atteinte hépatique.
Le bénéfice de survie sans progression avec le triplet par rapport au doublet a été maintenu dans tous les sous-groupes clés. Lors de l’analyse intermédiaire, la survie globale médiane n’a pas été atteinte dans le bras inavolisib et était de 31,1 mois dans le bras placebo (P. = 0,0338 en faveur de l’inavolisib). Lors de l’analyse marquante à 6 mois, 97,3 % des patients du groupe triplet et 89,9 % des patients du groupe placebo étaient encore en vie, et au bout de 18 mois, ces pourcentages ont chuté à 73,7 % et 67,5 %, respectivement. La durée médiane de réponse était de 18,4 mois avec le triplet et de 9,6 mois pour le bras témoin.
L’association inavolisib plus palbociclib/fulvestrant présentait un profil d’innocuité gérable, cohérent avec les profils d’innocuité des agents individuels, sans nouveaux signaux d’innocuité. Le pourcentage de patients ayant développé une neutropénie était similaire dans les bras inavolisib et placebo : 88,9 % contre 90,7 %, respectivement.
Les principales toxicités augmentées avec l’inavolisib comprenaient l’hyperglycémie, la stomatite, les éruptions cutanées et la diarrhée. Dans le bras inavolisib, le taux d’hyperglycémie de tous grades était de 58,6 %, avec une hyperglycémie de grade 3 ou 4 dans 5,6 %, contre 8,6 % et 0 %, respectivement, dans le bras témoin. Le taux de stomatite de grade 3 ou 4 était de 5,6 % dans le bras inavolisib et de 0 % dans le bras placebo. Près de la moitié (48 %) des patients ayant reçu de l’inavolisib avaient la diarrhée, dont 3,7 % avaient une diarrhée de grade 3 ou 4, tandis que 16 % du groupe témoin avaient une diarrhée de tous grades et aucune diarrhée de grade 3 ou 4. En outre, 25 % des patients ont présenté une éruption cutanée dans le bras inavolisib, sans cas d’éruption cutanée de grade 3 ou 4, comparativement à des taux d’éruption cutanée de tous grades et de grade 3 ou 4 de 17,3 % et 0 %, respectivement, dans le bras témoin.
Une toxicité oculaire de faible intensité, une préoccupation basée sur la recherche préclinique, a été rapportée chez 22,2 % des patients du groupe inavolisib contre 13 % dans le bras témoin. « Parce que nous avons effectué des examens de la vue longitudinaux, nous avons détecté des toxicités oculaires asymptomatiques ou des yeux secs. Ces toxicités n’étaient pas cliniquement significatives », a noté le Dr Jhaveri.
La prophylaxie primaire de l’hyperglycémie, de la diarrhée, des éruptions cutanées ou de la stomatite n’était pas proposée dans l’INAVO120. Si le médicament est approuvé, des mesures prophylactiques peuvent prévenir les éruptions cutanées et la stomatite, et des médicaments antidiarrhéiques sont disponibles.
Point de vue d’un expert
Virginie Calamani, MD
Modératrice du point de presse et codirectrice du San Antonio Breast Cancer Symposium, Virginie Calamani, MD, de UT Health San Antonio, a déclaré : « La plupart de mes collègues et moi n’étions pas impatients d’envisager des combinaisons triples. Je pense que nous avons été choqués au début [that] nous avons dû examiner les combinaisons en premier lieu.
Elle a poursuivi : « J’ai été impressionnée par les résultats de cette étude. Nous avons un doublet assez actif avec un inhibiteur CDK4/6 et une thérapie endocrinienne que beaucoup d’entre nous pensaient qu’il serait difficile de surpasser, et nous sommes en train de le surpasser. [it] maintenant.”
Le Dr Kaklamani a conclu : « Parfois, nous constatons que lorsque nous prenons ces médicaments dans notre clinique, le profil de toxicité change. C’est formidable que nous sachions comment planifier à l’avance ces toxicités avec les bains de bouche stéroïdiens. [for stomatitis]antihistaminiques [for rash]et la metformine [for hyperglycemia] si nous en avons besoin. Cela nous aidera à optimiser l’utilisation de ces médicaments.
DIVULGATION: INAVO120 est soutenu par F. Hoffmann – La Roche. Dr. Jhaveri a été consultant ou conseiller auprès de Novartis, Pfizer, Taiho Oncology, Genentech, AbbVie, Eisai, AstraZeneca, Blueprint Medicine, Daiichi Sankyo, Sun Pharma Advanced Research, Menarini/Stemline, Gilead Sciences, Scorpion Therapeutics, Lilly/Loxo Oncology et Zymeworks ; et a reçu un financement de recherche de Novartis, Genentech, AstraZeneca, Pfizer, Lilly/Loxo Oncology, Zymeworks, Immunomedics/Gilead Sciences, Puma Biotechnology, Merck Pharmaceuticals, Context Therapeutics, Scorpion Therapeutics et Blueprint Medicines. Dr A.S. Kaklamani a été consultant ou conférencier pour Pfizer, Celgene, Genentech, Genomic Health, Puma, Eisai, Novartis, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Seattle Genetics, Puma Biotechnology, Athenex et Immunomedics.
RÉFÉRENCE
1. Jhaveri K, Seock-Ah, I, Saura C et al : étude de phase III sur l’inavolisib ou un placebo en association avec le palbociclib et le fulvestrant chez des patientes atteintes d’un mutant PIK3CA, d’un récepteur hormonal positif, d’un HER2 négatif localement avancé ou métastatique. cancer : analyse primaire INAVO120. Symposium 2023 sur le cancer du sein à San Antonio. Résumé GS03-13. Présenté le 8 décembre 2023.
Le contenu de cet article n’a pas été examiné par l’American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO®) et ne reflète pas nécessairement les idées et opinions de l’ASCO®.
2024-01-18 00:49:30
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