Un outil de bio-ingénierie démasque les cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses peuvent échapper aux défenses immunitaires de l’organisme en exploitant un groupe de molécules normalement utiles et omniprésentes appelées mucines. Aujourd’hui, des chercheurs de Stanford ont mis au point une biomolécule qui élimine spécifiquement les mucines des cellules cancéreuses, une découverte qui pourrait jouer un rôle important dans les futures thérapies contre le cancer.

Les mucines sont des protéines enrobées de sucre dont la fonction première est de défendre l’organisme contre les agressions physiques et les agents pathogènes. Mais les cellules cancéreuses peuvent coopter les mucines pour faciliter leur survie. Couper les mucines des cellules cancéreuses est une thérapie plausible, mais les mucines existent sous diverses formes sur chaque cellule du corps des mammifères, donc cibler les mucines sans discernement pourrait avoir des effets secondaires imprévus.

La solution mise au point par l’équipe de recherche dirigée par Stanford consiste essentiellement en des ciseaux à base d’enzymes composés d’une mucinase – une enzyme coupant les protéines (appelée protéase) qui coupe spécifiquement les mucines – fusionnée à un nanocorps ciblant les cellules cancéreuses (un fragment d’anticorps ). Cette biomolécule en deux parties cible et élimine sélectivement uniquement les mucines associées à des cellules cancéreuses spécifiques.

Cette étude, réalisée dans des cellules cancéreuses humaines cultivées en laboratoire et dans des études sur des souris simulant le cancer du sein et du poumon humain, a révélé que le traitement par biomolécule réduisait considérablement la croissance tumorale et augmentait la survie. Leurs conclusions, publiées le 3 août dans Biotechnologie naturelleont de vastes applications car les mucines sont associées à de nombreuses maladies, notamment la fibrose kystique, les maladies respiratoires et les virus.

“Nous avons découvert que nous pouvions cibler cette mucinase sur les cellules cancéreuses, l’utiliser pour éliminer les mucines de ces cellules cancéreuses, et il y avait un avantage thérapeutique”, a déclaré l’auteur principal Carolyn Bertozzi, professeur Anne T. et Robert M. Bass à la Stanford’s School. des sciences humaines et des sciences.

La chercheuse diplômée Gabrielle “Gabby” Tender est co-auteure principale de l’étude avec deux anciens chercheurs du laboratoire Bertozzi – Kayvon Pedram, chef de groupe au Janelia Research Campus de HHMI, et D. Judy Shon, chercheuse postdoctorale à Caltech.

Quand les bonnes mucines tournent mal

Bien que les cellules cancéreuses utilisent les mucines à des fins néfastes, les mucines sont généralement bonnes. Mais quand les mucines vont mal, elles sont affreuses.

“Les mucines jouent un rôle important dans tout le corps, comme la formation de mucus dans nos intestins et nos poumons, et nous protègent des agents pathogènes”, a déclaré Tender. “Les cancers composent ce processus naturel jusqu’à 11, détournant les fonctions des mucines pour se protéger et se propager dans tout le corps.”

Cette étude a examiné deux fonctions des mucines associées à la promotion de la progression du cancer. Le premier aide les cellules à survivre dans des environnements flottants à “faible adhérence”.

“Les cancers métastasent et se propagent dans le corps – les cellules cancéreuses se détachent, flottent vers une autre partie du corps et prennent racine”, a déclaré Bertozzi. “Les cellules cancéreuses itinérantes doivent survivre dans des environnements à faible adhérence. La plupart des cellules ne le peuvent pas, mais les cellules qui ont été modifiées par les mucines le peuvent.”

La deuxième fonction est de se lier aux récepteurs des points de contrôle, qui sont essentiellement des chiens de garde du système immunitaire qui inspectent les cellules du corps. Certaines cellules cancéreuses accessoirisent leurs surfaces cellulaires avec des mucines recouvertes de sucres spécifiques qui se lient particulièrement bien à ces récepteurs. Lorsque cette mucine décorée de sucre se lie aux récepteurs des points de contrôle, cela indique que la cellule cancéreuse n’est pas une menace et bloque la réponse immunitaire du corps.

“Cela amène les cellules immunitaires à ignorer le cancer plutôt que de le détruire comme elles le devraient”, a expliqué Tender.

Y arriver est la moitié de la bataille

La biomolécule à la recherche de mucine des chercheurs est constituée de deux parties fusionnées. La première partie est une mucinase dérivée d’une bactérie qui clive les mucines. La deuxième partie est un nanocorps spécifique au cancer qui se lie à un antigène correspondant sur les cellules cancéreuses.

Le nanocorps “parque la mucinase sur la cellule cancéreuse”, a déclaré Bertozzi, directeur de la famille Baker de Sarafan ChEM-H. “Cette technologie fait partie de notre programme plus large au Sarafan ChEM-H sur les médicaments de proximité.” Les médicaments basés sur la proximité rassemblent des biomolécules d’intérêt pour une certaine région afin qu’une réaction chimique souhaitée puisse se produire à proximité.

L’équipe de Bertozzi a étudié en profondeur les protéases bactériennes qui clivent les mucines. Ces “mucinases” coupent lorsqu’elles rencontrent des arrangements spécifiques de peptides (acides aminés) et de glycanes (sucres) dans les mucines. Pour cette étude, les chercheurs ont choisi une mucinase appelée StcE (prononcez “sticky”), dérivée de la bactérie E. coli.

Les enzymes bactériennes sont déjà utilisées dans les traitements contre le cancer, comme les leucémies aiguës lymphoblastiques infantiles. Cependant, les mucinases n’ont pas été testées en tant que thérapeutiques injectables. Ainsi, l’équipe devait vérifier que la mucinase StcE fonctionne et est sûre. L’équipe a testé la mucinase StcE chez la souris et a constaté qu’elle fonctionnait, mais qu’elle ravageait les mucines dans tout le corps, vérifiant la nécessité de cibler la mucinase sur les mucines associées aux tumeurs.

Des recherches antérieures menées par le laboratoire de Bertozzi et d’autres ont démontré que la fusion d’anticorps à des enzymes peut cibler leur activité sur des cellules spécifiques. Mais cela nécessite de concevoir l’enzyme pour qu’elle fonctionne un peu moins bien, de sorte qu’elle ne coupe que lorsqu’elle est proche de sa cible. De nombreuses mutations de la mucinase StcE plus tard, l’équipe a créé une version, appelée eStcE (“engineered sticky”), qui répondait à leurs besoins.

L’équipe a sélectionné un nanocorps connu sous le nom de 5F7 pour sa biomolécule car il est bien étudié et correspond à l’antigène (appelé HER2) associé aux cancers du sein, des ovaires et autres. Les chercheurs ont conçu deux orientations différentes du combo nanobody eStcE mucinase-HER2 et ont testé chacune pour le rendement, la stabilité, l’activité de la mucinase et la capacité de liaison. L’orientation la plus performante a été surnommée αHER2-eStcE.

Ensuite, les chercheurs ont testé la biomolécule αHER2-eStcE pour voir si elle tuait sélectivement les cellules cancéreuses cibles dans une série de tests dans des plats de laboratoire. Ensuite, ils ont vérifié que la biomolécule fonctionnait et était non toxique dans deux études différentes utilisant des souris. La première de ces expériences a simulé un cancer du poumon métastatique (en propagation) et la seconde a simulé un cancer du sein humain sous forme de tumeurs situées dans la région du sein de souris.

Ces études ont montré que la biomolécule αHER2-eStcE était efficace à la fois sur les mucines des tumeurs et sur les cellules métastasantes. Dans les études chez la souris, les chercheurs ont découvert que le traitement αHER2-eStcE réduisait de manière significative la croissance du cancer et augmentait la survie par rapport au groupe de souris non traité.

Directions futures

Alors, à quel point cette étude nous rapproche-t-elle d’une nouvelle thérapie contre le cancer pour les humains ? Plus près, mais pas encore là.

“Une prochaine étape majeure consiste à voir si nous pouvons fabriquer une mucinase ciblée comparable en utilisant une protéase dérivée de l’homme”, a déclaré Bertozzi. “Celui de cette étude n’est pas dérivé de l’homme et il présente donc un risque plus élevé de réponse immunitaire indésirable.”

Tender travaille actuellement au développement d’une telle mucinase d’origine humaine.

Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, cette étude représente un grand pas en avant dans la recherche sur le cancer.

“Nous avons des décennies de preuves provenant de patients atteints de cancer et d’expériences que les mucines sont importantes dans le cancer, mais nous ne pouvions pas faire grand-chose auparavant pour nous débarrasser de ces mucines”, a déclaré Tender. “Nous avons été inspirés par le fait que nous avons enfin une approche pour dégrader les mucines sur les cellules cancéreuses.”