En cas d’amyotrophie spinale, les neurones de la moelle épinière dégénèrent, entraînant une paralysie et une atrophie musculaire. La maladie se manifeste généralement dans l’enfance et touche environ 1 500 personnes en Allemagne. On pense que des défauts dans un gène spécifique sont à l’origine de l’amyotrophie spinale. Ces mutations entraînent une déficience de la protéine dite SMN (protéine de survie des motoneurones), essentielle pour les neurones impliqués dans le contrôle moteur. Depuis quelques années, des traitements médicaux sont disponibles pour remédier à cette déficience protéique au moyen de la thérapie génique. L’intervention peut commencer quelques jours après la naissance. Cependant, bien que cette approche puisse atténuer les symptômes de la maladie, l’expérience montre à ce jour qu’elle ne permet pas de guérir.
Un prélude jusqu’ici inconnu
Aujourd’hui, des scientifiques de Dresde, en Allemagne, proposent d’élargir la perspective dans la recherche de meilleures thérapies. « La perception actuelle de l’AMS se concentre sur la maladie après la naissance, lorsque la structure de base du système nerveux est en grande partie formée. Cette vision ignore que des phénomènes liés à la maladie peuvent survenir bien avant, lorsque le système nerveux est encore en développement. En fait, nos études suggèrent que l’AMS est associée à des anomalies du développement embryonnaire jusqu’ici inconnues. Nous pensons donc qu’il existe un prélude jusqu’ici non reconnu à cette maladie, et que des interventions sont nécessaires qui vont au-delà des thérapies existantes », explique le Dr Natalia Rodríguez-Muela, responsable du groupe de recherche du site DZNE de Dresde et du Centre de thérapies régénératives de Dresde (CRTD) de l’Université technique de Dresde.
De minuscules morceaux de tissu
Pour leurs études, Rodríguez-Muela et ses collègues ont créé des « organoïdes » qui récapitulent les caractéristiques clés de la moelle épinière et du tissu musculaire. Ces échantillons complexes, quoique minuscules, de tissu généré artificiellement, chacun d’entre eux de la taille d’un grain de riz, ont été cultivés à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines. Celles-ci avaient à leur tour été obtenues en reprogrammant des cellules cutanées de personnes atteintes d’AMS. « C’est la première fois que des organoïdes de cette complexité ont été générés pour étudier l’AMS », explique Rodríguez-Muela. « Bien qu’il s’agisse de systèmes modèles qui présentent certaines limites, ils se rapprochent assez de la situation réelle, car ils comprennent une diversité de types de cellules et de structures tissulaires qui se produisent dans le corps humain. » Au fur et à mesure que les organoïdes ont mûri au fil du temps, les scientifiques ont pu étudier différents stades de développement. « La phase la plus précoce que nous pouvons imiter avec notre modèle organoïde correspond à celle d’un embryon humain de quelques semaines. Cependant, nous ne reproduisons que la moelle épinière et le tissu musculaire. À partir de la phase de développement précoce, nous pouvons aller jusqu’à la situation après la naissance, en particulier celle observée chez les patients atteints d’AMS », explique Rodríguez-Muela.
Aberrations cellulaires
Lorsque les scientifiques ont comparé les organoïdes atteints de pathologie SMA avec des spécimens sains, ils ont constaté des différences significatives : en particulier, les cellules souches des organoïdes SMA avaient tendance à se développer prématurément en neurones de la moelle épinière. De plus, il y avait une distorsion dans la population cellulaire, c’est-à-dire moins de neurones que la normale, qui étaient également très vulnérables, et plus de cellules musculaires dérivées des cellules souches. Rodríguez-Muela et ses collègues ont observé des effets similaires sur des embryons de souris atteints d’une pathologie de type SMA, ce qui confirme les résultats obtenus sur les organoïdes. Ces cultures de tissus ont également donné un autre résultat important. « Lorsque nous avons corrigé le défaut génétique associé à l’AMS, nous avons encore observé des anomalies du développement, bien que dans une moindre mesure », explique Rodríguez-Muela. « Cela suggère que la restauration du gène, comme le font en quelque sorte les thérapies actuelles, n’est probablement pas suffisante pour modifier complètement la pathologie SMA. Cela correspond à l’expérience clinique à ce jour. Je pense donc que nous devons nous attaquer aux anomalies du développement si nous voulons améliorer le traitement de l’AMS. »
Pleins feux sur la réglementation
Rodríguez-Muela soupçonne que la cause des défauts de développement observés pourrait être une altération de la régulation génétique. « Il ne s’agit peut-être pas seulement de savoir si le gène produisant la protéine SMN est défectueux ou non. Il est peut-être également pertinent de savoir si la déficience de cette protéine affecte d’autres gènes essentiels au développement précoce de l’embryon. Il pourrait y avoir un effet régulateur. En fait, nous ne le savons pas encore, mais c’est une possibilité plausible », dit-elle. « Je pense que cette idée devrait être explorée plus avant. À long terme, cela pourrait conduire à des thérapies améliorées combinant des approches existantes avec des médicaments ciblant la régulation génétique. Autrement dit, ils devraient agir sur ce que l’on appelle « l’épigénétique ». Afin de minimiser les anomalies du développement, ce traitement devrait très probablement être appliqué en début de grossesse. Si les tests prénatals indiquent une SMA, cela pourrait être une option thérapeutique. »
2024-07-27 03:04:56
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