Un projet d’un million de dollars contre le cancer familial vise à sortir des milliers de personnes du « purgatoire génétique » | Santé

« ‘Peur’ n’est pas le mot que j’utiliserais pour décrire mes sentiments, dit Carlos Róspide, mais il y a une anxiété. Vous êtes toujours à l’affût de quelque chose. Vous espérez que cela n’arrivera pas, mais vous savez que c’est possible. À l’âge de 60 ans, deux mois avant de prendre sa retraite, Róspide a reçu un diagnostic de cancer du sein. C’était la première d’une liste de mauvaises nouvelles. Peu de temps après, on lui a diagnostiqué un cancer du rein. Ensuite, la prostate. Pendant ce temps, trois de ses cinq frères et sœurs étaient confrontés à des situations similaires : l’un de ses frères a été traité pour une tumeur à l’appendice, un autre a développé un cancer de la prostate et sa sœur a été diagnostiquée avec un cancer du sein.

Le schéma répondait clairement à celui d’un cancer familial, mais les tests génétiques n’étaient pas concluants. Dans l’ADN d’un des gènes étudiés, seule une variante peu suspecte a été détectée, classée à l’époque comme « de signification incertaine », bien qu’elle ait été pratiquement exclue comme cause. Cette situation les met, comme beaucoup d’autres familles dans ces circonstances, dans un vide de connaissance et d’information. Ils savent que quelque chose d’anormal se produit, mais pas quelle altération en est la cause ni qui le porte dans leur ADN.

Aujourd’hui, un projet auquel participent neuf centres de recherche espagnols, financé avec plus de 3 millions de dollars par l’Infrastructure de Médecine de Précision de l’Institut de Santé Carlos III, cherche la cause chez environ 300 familles dans cette situation. Pour ce faire, ils étudieront non seulement les gènes les plus courants, mais aussi l’ADN tout entier, en utilisant des outils informatiques pour passer au crible l’abondance d’informations et en menant des expériences de laboratoire spécifiques pour chaque altération. Celle de Carlos Róspide fait partie de ces 300 familles.

“Le système national de santé espagnol propose un diagnostic génétique aux familles qui présentent clairement un type de cancer héréditaire, mais beaucoup restent non résolus”, explique Mercedes Robledo, responsable du groupe de cancer endocrinien héréditaire du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO), qui est participant au projet, nommé IMPaCT-VUScan, avec quatre groupes. “Maintenant, nous voulons aller bien au-delà de la routine diagnostique pour aider certains d’entre eux, mais aussi développer des outils qui aideront le médecin à prendre des décisions à l’avenir”, explique Robledo.

Une composante familiale

« Entre 10 et 15 % des tumeurs ont une composante familiale ou héréditaire », explique María Currás, chef de l’unité clinique de cancer familial du CNIO, qui en plus de participer au projet est responsable de la famille Róspide. Cette composante peut être suspectée lorsque plus de cas que d’habitude s’accumulent au sein d’une même famille, si des tumeurs se développent dans des organes différents ou si elles apparaissent à un âge très précoce. Bien que des soins et un suivi adaptés puissent réduire la mortalité, dans de nombreux cas, la cause n’est pas connue avec certitude.

Dans le cas du cancer du sein, par exemple, « les gènes de prédisposition connus n’expliquent qu’entre 30 et 40 % des cas d’influence héréditaire », explique Currás. La suspicion n’implique pas nécessairement un schéma familial, mais “dans l’ensemble, si l’on prend en compte tous les cas suspects, dans plus de 80 % des cas, la mutation responsable n’est pas trouvée”, reconnaît Conxi Lázaro, responsable du groupe de recherche sur le cancer héréditaire à l’Institut de recherche sur les cancers héréditaires. Institut Catalan d’Oncologie-IDIBELL et responsable du projet IMPaCT-VUScan.

De plus, les variantes de signification incertaine sont de plus en plus courantes dans les tests, les modifications de l’ADN pour lesquelles il n’existe pas suffisamment d’informations pour déterminer si elles sont responsables du risque. C’est précisément ce qui s’est passé lors du diagnostic initial de la famille Róspide, avec la prédisposition supplémentaire que la variante spécifique était présente chez quatre frères et sœurs, qui avaient tous développé une tumeur, tandis que le seul qui n’avait souffert d’aucune tumeur n’avait pas hérité. cette variante.

María Currás, responsable de l’unité clinique de cancer familial du CNIO.Laura M. Lombardía/ CNIO

Même si la grande majorité de ces variants incertains sont finalement bénins (le changement qu’ils produisent est inoffensif), ils représentent « un cauchemar pour les généticiens », explique Robledo. La règle est qu’aucune décision clinique ne doit être prise en fonction de leur présence. Cependant, ils augmentent l’incertitude ; on a dit que, plus que des limbes, ils plaçaient le porteur dans un « purgatoire génétique ». Currás souligne l’importance de la manière dont ces résultats sont communiqués ; Même si les réactions varient, dit-elle, les gens considèrent généralement cela comme quelque chose de négatif. “Ils sentent qu’on a trouvé quelque chose d’étrange en eux, quelque chose dont ils ne savent pas quoi leur dire, et à la fin ils ressentent la même chose, voire pire, qu’avant.”

L’apparition de ce type de changements augmente à mesure que l’étendue des tests et des données génétiques reçues augmente. C’est un paradoxe : plus on collecte de données, plus on a de chances d’obtenir une réponse, mais aussi plus il est probable que des incertitudes apparaissent. Cela se produira également avec le projet IMPaCT-VUScan. En séquençant l’ensemble du génome, « de nombreuses variantes d’importance incertaine apparaîtront », explique Lázaro. Mais contrairement à ce qui se passe dans la routine clinique, ils seront ici priorisés et étudiés en profondeur, en cherchant à parvenir à une conclusion. «Je me suis porté volontaire pour rechercher des connaissances, aider à résoudre le problème du cancer familial et améliorer la survie», explique Róspide. « Même si c’est un processus lent », ajoute-t-il presque instantanément.

Viser l’équité

La grande majorité des changements qu’ils constateront dans l’ADN des familles seront inoffensifs et, dans une certaine mesure, courants. Afin de filtrer et de prioriser tout le bruit, ils ont conçu des outils bioinformatiques qui prennent en compte la manière dont ces variantes des gènes affectent les protéines qu’elles génèrent, comment leur forme change dans l’espace, leur position dans le réseau cellulaire dense ou comment l’évolution les a conservés. Avec tout cela, ils sélectionneront des candidats spécifiques dans chaque famille et réaliseront « des expériences absolument individualisées pour chaque variante, ce qui nous permettra de savoir s’ils ont réellement un effet », explique Robledo.

Conxi Lázaro, responsable du groupe de recherche sur le cancer héréditaire de l’Institut catalan d’oncologie-IDIBELL et responsable du projet IMPaCT-VUScan.raquelgrafic (Idibell)

Les informations obtenues « reviendront aux outils bioinformatiques pour alimenter l’intelligence artificielle en données réelles et ce que la prédiction nous avait dit », poursuit le chercheur, avec l’objectif ambitieux mais complexe d’aider à l’avenir à prendre des décisions directement dans le cabinet du docteur. Parce que ces expériences ne sont pas seulement généralement indisponibles en routine clinique ; en outre, « cela peut prendre des années, et même échouer », explique Robledo, pour qui ce projet est « assez unique et pionnier en raison du niveau de ressources, d’outils et d’études prévus ».

La valeur des informations

Róspide admet qu’une situation comme la sienne « change complètement la structure de la vie. Lorsque vous êtes en bonne santé – ou pensez l’être – la vie se déroule sans trop prêter attention au temps. Avec quelque chose comme ça, votre perspective change. Cela devient à plus court terme. La distance des soucis se raccourcit : la prochaine visite. Le prochain essai. Je trouve ça amusant quand on dit aux informations que quelqu’un a vaincu le cancer. Vous vaincrez le cancer quand ils arrêtent de vous tester. Bien qu’aucune mutation n’ait été trouvée pour expliquer les cas de cancer de la famille Rospide, tous les frères et sœurs doivent suivre un calendrier de visites et d’examens médicaux adapté à leur situation, une série de mesures beaucoup plus exhaustives que celles habituellement recommandées.

Des essais cliniques existent pour certaines thérapies préventives contre le cancer familial, mais il n’en existe aucun officiellement approuvé en tant que tel (hormis la chirurgie préventive pour certains cas de prédisposition au cancer du sein). Il existe également des médicaments spécifiques pour traiter les tumeurs présentant des mutations des gènes BRCA1 et 2 (les plus courantes dans le cancer du sein familial) ou pour les patientes atteintes d’un cancer du côlon et de modifications qui les rendent plus sensibles à l’immunothérapie ; cependant, la mutation ne dicte généralement pas le traitement. “Identifier de nouvelles variantes responsables pourrait servir à utiliser ou à développer de nouveaux médicaments, même pour les personnes où ces changements se produisent de manière isolée et non familiale”, explique Lázaro, “mais ce sera difficile, entre autres parce que la proportion de patients pour chacun d’eux, ce sera petit.

À quoi peut donc servir de trouver la mutation responsable ? D’une part, exclure un risque accru chez les membres de la famille chez lesquels il n’est pas présent, soulageant ainsi leur anxiété. Cela inclut également les fils et les filles, une préoccupation majeure dans ces situations, en plus de la possibilité de proposer un conseil génétique s’ils décident de procréer. D’autre part, personnaliser les soins et les diagnostics. C’est ce qui a permis, par exemple, de réaliser une enquête pluriannuelle menée par le groupe de Robledo auprès de trois familles à haut risque de phéochromocytome, une tumeur rare des glandes surrénales. Ils ont découvert que dans ces trois cas, la cause était dans un gène qui n’avait jamais été associé à la maladie auparavant, ont partagé l’information avec un consortium international et ont localisé d’autres familles présentant les mêmes mutations. Cela les a amenés à déduire qu’« ils avaient un profil clinique spécifique », explique Robledo. “Ils présentaient un risque plus élevé de métastases, une surveillance plus étroite était donc recommandée, et celles-ci avaient tendance à apparaître à certains endroits, nous savons donc maintenant où chercher.”

Face au flou dans lequel elles se trouvent, « l’information apporte à ces familles une réponse à l’une de leurs questions : pourquoi moi ? souligne Lázaro. « De plus, c’est un outil qui leur permet de s’autonomiser face à de nombreuses décisions vitales et d’adapter les soins qu’ils reçoivent, ce qu’on entend après tout quand on parle de médecine personnalisée. Cela leur donne le pouvoir de contrôler certains aspects de leur vie. « Être au centre de l’attention ne m’intéresse pas », réfléchit Róspide. « Si je raconte mon histoire, c’est parce que je pense que cela peut aider. »

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2024-02-06 02:28:53
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