LA JOLLA, CA – Les scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) étudient le fonctionnement interne du système immunitaire. Leurs recherches ont révélé le comportement des cellules immunitaires dans de nombreuses maladies – des cancers aux maladies infectieuses, auto-immunes et allergiques – et ont ouvert la voie à des vaccins et des thérapies qui sauvent des vies.
Un récent essai clinique de phase 2b pour les patients atteints de dermatite atopique, la forme la plus courante d’eczéma, est le dernier effort clinique basé sur la science LJI pour montrer le potentiel d’amélioration de la santé humaine.
L’essai de phase 2b, dirigé par la société pharmaceutique japonaise Kyowa Kirin Co., Ltd., était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, axé sur l’efficacité et l’innocuité d’un traitement expérimental par anticorps monoclonal ciblant OX40 appelé rocatinlimab (KHK4083 /AMG 451) chez les adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère (insuffisamment contrôlée par des agents topiques). Comme l’ont rapporté les chercheurs, le rocatinlimab a montré le potentiel d’apporter des améliorations durables pour les patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère. Des études de phase III visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité à long terme sont actuellement en cours.
[Read the Kyowa Kirin announcement]
Le développement d’un anticorps monoclonal thérapeutique ciblant OX40 a été proposé pour la première fois par le professeur LJI Michael Croft, Ph.D., membre du Centre LJI pour l’auto-immunité et l’inflammation, dans le cadre d’un programme de découverte de médicaments géré par LJI. La proposition a avancé sous Kyowa Kirin grâce à la forte collaboration établie entre LJI et Kyowa Kirin lors de la création de l’Institut en 1988.
“Il est extrêmement gratifiant que le travail que nous avons effectué ait été appliqué aux humains et aux maladies inflammatoires”, déclare Croft.
Croft a rejoint la faculté du LJI en 1996. Il se spécialise dans l’étude des molécules membres de la famille du facteur de nécrose tumorale (TNF) et du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNFR). Ce groupe de protéines peut aider le corps à se protéger contre les micro-organismes nocifs, mais les travaux de Croft ont montré qu’ils peuvent également contribuer à l’inflammation sous-jacente à des maladies telles que l’asthme, la fibrose pulmonaire idiopathique, la sclérodermie, la dermatite atopique et autres. Une molécule importante du récepteur du TNF est OX40, qui agit en liant son partenaire appelé ligand OX40. OX40 est appelée “molécule costimulatrice” et est exprimée sur les lymphocytes T “assistants” CD4 activés et les lymphocytes T “tueurs” CD8, qui peuvent être pathogènes dans la conduite de maladies inflammatoires.
Entre 1997 et 2000, le laboratoire de Croft a mené un certain nombre d’études non cliniques essentielles sur les rôles de l’OX40 et de l’OX40L. Son laboratoire s’est efforcé de comprendre l’activité fondamentale de ces molécules dans le contrôle des cellules T et comment la manipulation de ces molécules pourrait être utile pour les maladies à médiation immunitaire. Cette recherche de Croft et ses collègues (publiée entre 1998 et 2003) a été la première à montrer comment OX40 améliore la prolifération des cellules T et l’accumulation d’un plus grand nombre de ces cellules importantes, et comment OX40 favorise le développement de la mémoire des cellules T. L’étude de ces processus des lymphocytes T était essentielle pour comprendre exactement comment les cellules immunitaires entraînent une inflammation nocive. Le laboratoire Croft a également démontré comment les signaux OX40 favorisent la survie et la réactivité à long terme des cellules T mémoire qui provoquent une inflammation allergique pertinente pour la persistance de l’asthme et de la dermatite atopique.
“Ces articles ont montré le potentiel de cibler OX40 et son partenaire de liaison”, déclare Croft. “Il y avait la possibilité de supprimer les maladies allergiques, ainsi que d’autres maladies inflammatoires, en bloquant cette interaction.”
En 2000, cette découverte a conduit à la proposition de Croft à Kyowa Kirin de fabriquer des anticorps ciblant OX40 ou OX40L. Kyowa Kirin a ensuite lancé des efforts de développement de médicaments pour fabriquer de tels anticorps, ce qui a conduit à la production de l’anticorps actuellement étudié par Kyowa Kirin et Amgen dans des essais cliniques de phase III pour évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme.
Mais jusqu’à présent, les données des études de phase II indiquent que les patients atteints de dermatite atopique pourraient continuer à en bénéficier même après la fin du traitement. “Cela correspond tout à fait à ce que nous avons proposé il y a toutes ces années concernant la façon dont OX40 favorise la persistance des populations de lymphocytes T pathogènes”, déclare Croft, qui continue de collaborer avec des scientifiques de Kyowa Kirin.
Ces dernières années, Croft a poursuivi ses recherches dans le domaine de la costimulation des lymphocytes T ainsi que sur les rôles d’autres molécules de la famille du TNF dans l’orchestration de l’inflammation tissulaire. Ses travaux ont mis en lumière non seulement OX40, mais aussi l’activité de LIGHT et TWEAK et d’autres protéines étroitement liées au TNF et qui sont probablement d’importants moteurs de l’inflammation dans de nombreuses maladies. Cette compréhension plus approfondie de la biologie de la famille TNF a permis aux scientifiques du monde entier d’examiner comment les molécules impliquées dans l’inflammation pourraient être ciblées pour traiter les maladies inflammatoires de l’intestin, la sclérose en plaques, le rejet de greffe d’organe, etc.
En fait, Croft et ses collègues récemment décrit comment la molécule LIGHT conduit au remodelage des voies respiratoires et aux problèmes respiratoires à long terme – ouvrant la porte à de nouveaux efforts pour traiter l’asthme sévère en ciblant LIGHT via des anticorps monoclonaux.
[Read more: LJI researchers find missing piece of the asthma puzzle]
“LJI a été l’endroit idéal pour mener à bien cette recherche”, déclare Croft. “Dès le début de mon travail ici, l’Institut a fourni l’environnement qui m’a permis de poursuivre les questions qui m’intéressent le plus.”
Clause de non-responsabilité: AAAS et EurekAlert ! ne sont pas responsables de l’exactitude des communiqués de presse publiés sur EurekAlert! par les institutions contributrices ou pour l’utilisation de toute information via le système EurekAlert.
