2024-02-12 07:22:59
Une nouvelle étude a révélé qu’un composé créé par la dégradation par l’organisme d’un médicament anticancéreux possède des propriétés thérapeutiques. Lorsqu’il est combiné avec le médicament original, le sous-produit produit un effet synergique pour inhiber les cellules cancéreuses de la prostate ; lorsqu’il est utilisé seul, il réduit l’accumulation d’une protéine toxique dans le cerveau associée à la maladie de Parkinson.
Une fois les médicaments consommés, ils sont absorbés et distribués dans tout le corps. Lorsqu’ils ont produit leur effet thérapeutique, ils sont décomposés – métabolisés – par divers organes en sous-produits appelés métabolites, composés plus facilement éliminés de l’organisme.
Les effets thérapeutiques potentiels des métabolites des médicaments sont souvent négligés, même s’ils sont présents à des concentrations élevées dans le plasma et peuvent être pharmacologiquement actifs. Cependant, une nouvelle étude du Conseil national espagnol de la recherche (CSIC) a révélé qu’un métabolite produit par la dégradation d’un médicament anticancéreux pourrait avoir une valeur en tant qu’agent thérapeutique à part entière.
Le rucaparib, un médicament utilisé pour traiter les cancers récurrents de l’ovaire, du sein et, plus récemment, de la prostate, est décomposé en son principal métabolite, le M324, qui peut être détecté chez plusieurs espèces, notamment la souris et l’homme. Le M324 peut atteindre des concentrations plasmatiques plus élevées chez les animaux que le médicament parent et peut pénétrer dans les cellules tumorales ; chez l’homme, la concentration plasmatique du métabolite est d’environ 40 % de celle du rucaparib.
À l’aide de quatre approches informatiques différentes, les chercheurs ont caractérisé de manière exhaustive le profil du M324, leur permettant ainsi de prédire les « hors-cibles » potentielles du rucaparib et de son métabolite. Ils ont identifié les cibles partagées par les deux hommes et celles qui leur étaient exclusives.
Passant aux expériences sur des lignées cellulaires en laboratoire pour valider leurs résultats informatiques, les chercheurs ont testé si le M324 avait des propriétés anticancéreuses. Ils ont examiné le rucaparib et une version synthétisée du M324 sur un panel de 20 lignées cellulaires cancéreuses humaines comprenant les cancers de la prostate, du sein, des ovaires et du pancréas. Dans neuf lignées cellulaires, la combinaison du médicament parent et de son métabolite a davantage augmenté l’inhibition des cellules cancéreuses que l’utilisation de l’un ou l’autre composé seul. La plus grande différence a été observée dans la lignée cellulaire du cancer de la prostate, avec une différence d’inhibition supérieure à 30 %.
Après avoir observé une synergie mais pas une activité indépendante dans les modèles de lignées cellulaires du cancer de la prostate, les chercheurs se sont demandés si le métabolite pouvait, à lui seul, avoir une activité dans un autre contexte cellulaire. En différenciant les neurones dopaminergiques de la maladie de Parkinson des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) obtenues auprès d’un patient atteint de la maladie, ils ont traité les neurones avec du M324. Ils ont découvert que le métabolite réduisait efficacement l’accumulation de ⍺-synucléine, une protéine qui, lorsqu’elle est mal repliée en agrégats, provoque une neuroinflammation, une neurodégénérescence et la mort cellulaire. Elle a été liée génétiquement et neuropathologiquement à la maladie de Parkinson.
Les chercheurs affirment que leurs découvertes pourraient avoir un impact clinique significatif. Premièrement, l’effet synergique observé avec le rucaparib et le M324 pourrait avoir un impact sur les essais cliniques pour les stades avancés du cancer de la prostate, car la combinaison des deux pourrait être avantageuse par rapport à d’autres médicaments anticancéreux utilisés dans ce contexte. Cela pourrait également avoir des implications sur la sécurité et l’efficacité du médicament et mériterait des recherches plus approfondies. Concernant la maladie de Parkinson, l’étude a montré que le métabolite est pharmacologiquement actif et a le potentiel d’être réutilisé, ce qui représente une nouvelle façon de traiter la maladie.
« Dans l’ensemble, nous démontrons que les métabolites des médicaments peuvent avoir une polypharmacologie différente de celle de leurs médicaments parents, soulignant l’importance de rendre les métabolites des médicaments disponibles dans le commerce, de les incorporer dans les études précliniques et de les caractériser de manière plus approfondie lors de la découverte et du développement de médicaments pour comprendre de manière globale l’effet de médicaments en clinique et mieux adapter les médicaments aux patients en médecine de précision », ont déclaré les chercheurs.
L’étude a été publiée dans la revue Biologie chimique cellulaire.
Source: SCCI
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