2024-01-08 15:34:13
Un nouveau système d’édition génétique, appelé Primecapable de corriger la plupart des mutations génétiques à l’origine des maladies connues, vient d’incorporer un nouveau véhicule permettant d’introduire les gènes corrigés dans les cellules des animaux vivants.
Comme l’expliquent les chercheurs du Institut élargi du MIT et de Harvard (USA) dans une étude publiée dans ‘Biotechnologie naturelle‘, implique l’utilisation de particules de type virus pour introduire des éditeurs de gènes dans les cellules de souris. Les résultats montrent que cette nouvelle technologie a réussi à restaurer partiellement la vision chez la souris.
L’équipe a utilisé son nouveau système pour corriger des mutations pathogènes dans les yeux de deux modèles murins de cécité génétique.
«L’étude est la premier dans lequel l’administration de complexes protéine-ARN a été utilisée pour réaliser une édition primaire thérapeutique chez un animal”, dit-il. David Liu auteur principal de l’étude.
Les approches d’édition génétique promettent de traiter diverses maladies en corrigeant avec précision les mutations génétiques à l’origine des maladies.
La technique d’édition principale, décrite en 2019 par le groupe de Liu, permet des modifications de l’ADN plus longues et plus diversifiées que les autres types d’édition. Cependant, traduire la machinerie complexe d’édition génétique dans les cellules d’animaux vivants a été un défi.
Le système d’édition principal comporte trois composants : une protéine Cas9 qui peut couper l’ADN ; un guide d’édition principal conçu RNA (pegRNA) qui spécifie l’emplacement de l’édition et contient également la nouvelle séquence éditée à installer à cet emplacement ; et une transcriptase inverse qui utilise le pegRNA comme modèle pour apporter des modifications spécifiques à l’ADN.
Les chercheurs ont utilisé diverses méthodes pour transmettre cette machinerie moléculaire aux cellules, notamment des virus et des nanoparticules lipidiques. L’une d’entre elles est constituée de particules pseudo-virales (VLP), composées d’une couche de protéines virales qui transportent une cargaison mais sont dépourvues de matériel génétique viral. Mais les VLP ont traditionnellement produit des résultats modestes chez les animaux et doivent être spécifiquement conçus pour que chaque type de cargaison soit efficacement livré aux cellules.
Dans le nouveau travail, les chercheurs repensé à la fois les protéines eVLP et la machinerie d’édition principale elle-même afin que les systèmes de livraison et d’édition fonctionnent plus efficacement.
Bien que chaque amélioration individuelle ait généré de légères augmentations de l’efficacité des éditeurs principaux, les changements pris ensemble ont eu un impact beaucoup plus important.
100 fois plus puissant
“Lorsque nous avons tout combiné, nous avons constaté des améliorations d’environ 100 fois par rapport aux eVLP avec lesquels nous avons commencé – explique Liu -. “Ce type d’amélioration de l’efficacité devrait suffire à nous donner des niveaux d’édition de base thérapeutiquement pertinents, mais nous n’en étions pas sûrs avant de le tester sur des animaux.”
L’équipe a d’abord testé le système chez la souris pour corriger deux mutations génétiques différentes dans les yeux. Une mutation du gène Mfrp provoque une maladie appelée rétinite pigmentaire conduisant à une dégénérescence rétinienne progressive. L’autre, dans le gène Rpe65, est associé à la cécité observée dans la maladie connue sous le nom de Amaurose congénitale de Leber (LCA) chez l’homme.
Dans les deux cas, les eVLP ont corrigé la mutation dans jusqu’à 20 % des cellules rétiniennes des animaux, rétablissant partiellement leur vision.
Le groupe a également montré que les eVLP dotés de machines d’édition de base pouvaient modifier efficacement les gènes du cerveau de souris vivantes. Près de la moitié de toutes les cellules du cortex cérébral ayant reçu la machine d’édition ont présenté une édition génétique.
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