Un vaccin universel ? Un nouveau modèle informatique du virus de la grippe est prometteur

Le mouvement dynamique des protéines H1N1 expose des vulnérabilités jusque-là inconnues.

L’Organisation mondiale de la santé rapporte qu’il y a environ 1 milliard de cas de grippe par an, avec 3 à 5 millions de cas graves et jusqu’à 650 000 décès respiratoires liés à la grippe dans le monde. Pour être efficaces, les vaccins contre la grippe saisonnière doivent être mis à jour chaque année pour s’aligner sur les souches prédominantes du virus. Lorsque le vaccin correspond à la souche prévalente, il offre une protection substantielle. Cependant, si le vaccin et les souches virales ne correspondent pas, le vaccin peut fournir une défense limitée.

Les glycoprotéines hémagglutinine (HA) et neuraminidase (NA) sont les principales cibles du vaccin contre la grippe. La protéine HA facilite la fixation du virus aux cellules hôtes, tandis que la protéine NA agit comme un ciseau pour détacher le HA de la membrane cellulaire, permettant au virus de se multiplier. Malgré des études antérieures sur les propriétés de ces glycoprotéines, une compréhension complète de leur mouvement n’existe pas.

Pour la première fois, des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont créé un modèle informatique au niveau atomique du virus H1N1 qui révèle de nouvelles vulnérabilités grâce aux mouvements de «respiration» et «d’inclinaison» des glycoprotéines. Cet ouvrage, publié en Sciences centrales de l’AECsuggère des stratégies possibles pour la conception de futurs vaccins et antiviraux contre la grippe.

“Lorsque nous avons vu pour la première fois à quel point ces glycoprotéines étaient dynamiques, le degré élevé de respiration et d’inclinaison, nous nous sommes en fait demandé s’il y avait quelque chose qui n’allait pas dans nos simulations”, a déclaré le professeur émérite de chimie et de biochimie Rommie Amaro, qui est le chercheur principal du projet. . « Une fois que nous avons su que nos modèles étaient corrects, nous avons réalisé l’énorme potentiel de cette découverte. Cette recherche pourrait être utilisée pour développer des méthodes permettant de maintenir la protéine verrouillée ouverte afin qu’elle soit constamment accessible aux anticorps.

Traditionnellement, les vaccins contre la grippe ciblaient la tête de la protéine HA sur la base d’images fixes qui montraient la protéine dans une formation serrée avec peu de mouvement. Le modèle d’Amaro a montré la nature dynamique de la protéine HA et a révélé un mouvement respiratoire qui a exposé un site de réponse immunitaire jusque-là inconnu, connu sous le nom d’épitope.

Modèle informatique du virus de la grippe H1N1 – 160 millions d’atomes de détail. Crédit : Université de Californie – San Diego

Cette découverte a complété les travaux antérieurs de l’un des co-auteurs de l’article, Ian A. Wilson, professeur Hansen de biologie structurale au Scripps Research Institute, qui avait découvert un anticorps largement neutralisant – en d’autres termes, non spécifique à la souche – et lié à une partie de la protéine qui semblait non exposée. Cela suggérait que les glycoprotéines étaient plus dynamiques qu’on ne le pensait auparavant, permettant à l’anticorps de se fixer. La simulation du mouvement respiratoire de la protéine HA a établi une connexion.

Les protéines NA ont également montré un mouvement au niveau atomique avec un mouvement d’inclinaison de la tête. Cela a fourni un aperçu clé aux co-auteurs Julia Lederhofer et Masaru Kanekiyo de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses. Quand ils regardaient convalescent

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>plasma[{“attribute=””>plasma – c’est-à-dire du plasma de patients se remettant de la grippe – ils ont trouvé des anticorps ciblant spécifiquement ce qu’on appelle le «côté obscur» de NA sous la tête. Sans voir le mouvement des protéines NA, il n’était pas clair comment les anticorps accédaient à l’épitope. Les simulations créées par le laboratoire d’Amaro ont montré une incroyable amplitude de mouvement qui a donné un aperçu de la façon dont l’épitope a été exposé pour la liaison des anticorps.

La simulation H1N1 créée par l’équipe d’Amaro contient une énorme quantité de détails – 160 millions d’atomes. Une simulation de cette taille et de cette complexité ne peut fonctionner que sur quelques machines sélectionnées dans le monde. Pour ce travail, le laboratoire Amaro a utilisé Titan au Oak Ridge National Lab, autrefois l’un des ordinateurs les plus grands et les plus rapides au monde.

Amaro met les données à la disposition d’autres chercheurs qui peuvent découvrir encore plus sur la façon dont le virus de la grippe se déplace, se développe et évolue. “Nous nous intéressons principalement à HA et NA, mais il existe d’autres protéines, le canal ionique M2, les interactions membranaires, les glycanes et tant d’autres possibilités”, a déclaré Amaro. « Cela ouvre également la voie à d’autres groupes pour appliquer des méthodes similaires à d’autres virus. Nous avons modélisé

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>SARS-CoV-2[{“attribute=””>SARS-CoV-2 dans le passé et maintenant H1N1, mais il existe d’autres variantes de la grippe, MERS, RSV, VIH – ce n’est que le début.

Référence : « Breathing and Tilting : Mesoscale Simulations Illuminate Influenza Glycoprotein Vulnerabilities » par Lorenzo Casalino, Christian Seitz, Julia Lederhofer, Yaroslav Tsybovsky, Ian A. Wilson, Masaru Kanekiyo et Rommie E. Amaro, 8 décembre 2022, Sciences centrales de l’AEC.
DOI : 10.1021/acscentsci.2c00981

L’étude a été financée par les National Institutes of Health, la National Science Foundation, le US Department of Energy et la National Science Foundation.