Tumeurs dans une section de cancer de la vessie invasif musculaire non traité (à gauche) par rapport à une section traitée par rosiglitazone et trametinib montrant 91 % de tumeurs en moins (à droite). Crédit : Université de Columbia
Une nouvelle étude réalisée sur des souris par des chercheurs du Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC) a permis d’identifier une combinaison médicamenteuse prometteuse pour le traitement du cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire. La rosiglitazone et le trametinib ont agi en synergie pour non seulement induire la mort des cellules tumorales, mais aussi pour déplacer les cellules tumorales agressives vers un sous-type moléculaire plus bénin.
L’équipe de recherche, dirigée par Cathy Lee Mendelsohn, Ph.D., membre du HICCC, espère pouvoir passer aux essais cliniques pour évaluer l’efficacité de cette thérapie combinée chez les patients humains. L’étude a été publié dans Nature Communications.
Répondre à une demande urgente en matière de traitements contre le cancer de la vessie
« Malgré les progrès récents, la cystectomie reste le principal traitement pour les patients atteints d’un cancer de la vessie invasif au niveau musculaire », explique Mendelsohn, professeur de sciences urologiques (en urologie) et de pathologie et biologie cellulaire et génétique et développement (à l’Institut de nutrition humaine) de l’Université Columbia. « Plus récemment, nous avons obtenu l’approbation des inhibiteurs de points de contrôle, mais ils ne fonctionnent que sur un pourcentage de tumeurs. Nous avons simplement besoin de plus de possibilités de traitement. »
Le cancer de la vessie est la sixième forme de cancer la plus courante aux États-Unis, avec plus de 83 000 nouveaux cas et 16 800 décès par an. La plupart des cancers de la vessie ne sont pas invasifs sur le plan musculaire, ce qui signifie qu’ils n’ont pas encore atteint la paroi musculaire de la vessie et ont un bon pronostic.
Cependant, jusqu’à 20 % des cancers de la vessie non invasifs sur le plan musculaire peuvent évoluer vers un cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire, dont le taux de survie globale à cinq ans est d’environ 50 %. Bien que la progression métastatique ne soit pas courante, elle est presque toujours mortelle.
Depuis le début des années 2000, le traitement standard du cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire est une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une intervention chirurgicale, parfois associée à une radiothérapie. Au cours des dernières années, plusieurs inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui agissent en libérant un frein naturel sur les cellules T immunitaires de l’organisme, ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine. Ces médicaments d’immunothérapie offrent à certains patients une autre option (environ 20 % des personnes atteintes d’une maladie avancée et métastatique en bénéficieront), mais les taux de réponse sont encore trop faibles.
Une nouvelle thérapie pour annihiler, puis améliorer, les tumeurs
Mendelsohn et ses collègues ont décidé d’adopter une approche différente, en utilisant une combinaison de médicaments qui a montré un potentiel contre le cancer du sein. Des études sur des souris ont démontré que la rosiglitazone associée au trametinib prévient à la fois la croissance tumorale et les métastases, transformant les cellules cancéreuses mammaires invasives en cellules adipeuses. La rosiglitazone active le PPARG, un facteur de transcription qui active cette transdifférenciation, et le trametinib stimule la signalisation du PPARG dans la tumeur.
Au lieu de passer des cellules tumorales aux cellules adipeuses, dans le cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire, la thérapie combinée a transformé les cellules tumorales en un sous-type plus bénin. Contrairement aux tumeurs basales/squameuses, les tumeurs luminales ont généralement un meilleur pronostic et peuvent répondre plus favorablement à certains traitements.
« Dans le cancer de la vessie, il existe deux sous-types moléculaires. Les tumeurs luminales se développent dans la lumière de la vessie et sont relativement bénignes », explique Mendelsohn. « Mais les tumeurs basales/squameuses se développent dans le muscle et peuvent métastaser, elles sont donc beaucoup plus dangereuses. »
Les chercheurs ont utilisé des modèles murins autochtones de cancer de la vessie invasif au niveau musculaire, ce qui signifie que les tumeurs évoluent à partir de cellules normales au sein d’un organisme vivant. Contrairement aux tumeurs transplantées, les modèles murins autochtones reproduisent le cours naturel de la progression tumorale, de l’initiation de la tumeur à la métastase. Chez les souris traitées par rosiglitazone plus trametinib, la taille des tumeurs a diminué en moyenne de 91 % et, dans la plupart des cas, les tumeurs résiduelles n’étaient pas détectables.
« Lorsque nous administrons aux animaux de la rosiglitazone ou du tremetinib seul, nous ralentissons la croissance des tumeurs, mais nous ne les éliminons pas », explique-t-elle. « Mais si vous administrez les deux médicaments ensemble pendant un mois, vous induisez l’apoptose au bout d’une semaine environ, puis ce qui reste de la tumeur passe du phénotype basal/squameux au phénotype luminal. »
Les résultats suggèrent que ces thérapies, toutes deux approuvées par la FDA, la rosiglitazone pour le diabète de type 2 et le trémétinib pour les cancers, notamment le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer de la thyroïde, devraient être davantage étudiées pour le traitement des patients atteints d’un cancer de la vessie invasif des muscles baso-squameux.
« Il nous faudrait ajuster les doses et déterminer la durée minimale de traitement chez l’homme », explique Mendelsohn. « Mais j’espère que nous pourrons adapter cette thérapie combinée à une sorte d’essai clinique dans un avenir proche. »
Plus d’informations :
Sakina A. Plumber et al, La rosiglitazone et le trametinib présentent une puissante activité antitumorale dans un modèle murin de cancer de la vessie invasif musculaire, Nature Communications (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-50678-2
Fourni par l’Université de Columbia
Citation:Une combinaison de médicaments prometteuse cible les cancers agressifs de la vessie (2024, 25 septembre) récupéré le 25 septembre 2024 à partir de
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