Une copie d’une variante génétique protectrice prévient la maladie d’Alzheimer familiale

En 2023, ce même groupe a présenté le deuxième cas d’une telle résilience parmi une grande famille de plus de 6 000 membres vivants en Colombie, qui n’a pas développé de problèmes cognitifs légers près de deux décennies après l’âge habituel d’apparition. “La recherche découvre une nouvelle voie moléculaire qui pourrait constituer une cible thérapeutique pour potentiellement augmenter la résilience dans toutes les formes de maladie d’Alzheimer”, Joseph F. Arboleda-Velásquez, du École de médecine de Harvard (USA) et l’un des auteurs de cet ouvrage.

Désormais, les mêmes chercheurs présents dans ‘Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre” 27 autres membres de la famille qui ne portaient qu’une seule copie de la variante et ont connu une apparition tardive de la maladie. L’étude représente la première preuve que le fait de posséder une copie du variant de Christchurch peut conférer un certain niveau de protection contre la maladie d’Alzheimer autosomique dominante, bien que moins prononcé que lorsque deux copies sont présentes. Les résultats ont des implications importantes pour le développement de médicaments, suggérant les effets potentiels du ciblage de cette voie génétique.

“La première étude, datant de 2019, portait sur une seule patiente protégée et elle possédait deux copies du gène protecteur, une situation difficile à reproduire avec des médicaments”, explique Arboleda-Velásquez à ABC Salud. Aujourd’hui, poursuit-il, “nous signalons 27 cas supplémentaires, parmi lesquels des hommes et des femmes, et tous ne possèdent qu’une seule copie du gène protecteur qui est plus facile à reproduire avec des médicaments”.

Le chercheur prévoit qu’il serait possible de “reproduire l’effet protecteur à l’aide de médicaments, par exemple un anticorps qui se lie à la protéine produite par le gène, exactement à l’endroit où se trouve la variante protectrice”.

En fait, commente-t-il, Il existe déjà au moins un médicament expérimental inspiré de cette variante protectrice dont l’efficacité a été démontrée. dans un modèle animal expérimental.

L’équipe de Yakeel T.Quiroz et Arboleda-Velasquez ont travaillé avec leurs collègues colombiens dans le cadre de l’étude des biomarqueurs de MGH Colombie-Boston (COLBOS) pour examiner les membres de la plus grande famille connue au monde présentant une variante génétique appelée mutation «Paisa» (Préséniline-1 E280A). La mutation paisa est une variante autosomique dominantece qui signifie qu’hériter d’une seule copie du gène muté d’un parent suffit à provoquer une maladie génétique.

La famille est composée d’environ 6 000 parents par le sang et environ 1 200 sont porteurs du variant. Les porteurs de cette variante paisa sont voués à développer la maladie d’Alzheimer ; la plupart développent des troubles cognitifs légers à 40 ans, une démence à 50 ans et meurent des complications de la démence à 60 ans.

Francisco Lopera, directeur de Groupe de neurosciences Antioquia à MedellínColombie, et co-auteur principal de l’article publié dans ‘NEJM», est le neurologue qui a découvert cette famille et qui la suit depuis 40 ans.

Dans ce nouveau travail, 1 077 descendants de la famille colombienne ont été examinés et 27 membres de la famille ont été identifiés, porteurs à la fois de la mutation Paisa et d’une copie de la variante Christchurch.

En moyenne, ces membres de la famille ont commencé à montrer des signes de déclin cognitif à l’âge de 52 ans, comparativement à un groupe similaire de membres de la famille qui n’avaient pas le variant et qui ont commencé à décliner à 47 ans. Les membres de la famille ont également montré des signes de démence quatre ans plus tard. que ceux qui n’étaient pas porteurs de la variante.

Deux de ces personnes ont subi une imagerie cérébrale fonctionnelle. Les analyses ont montré des niveaux inférieurs de tau et une activité métabolique préservée dans les zones généralement impliquées dans la maladie d’Alzheimer, même en présence de plaques amyloïdes, protéines considérées comme une caractéristique de la maladie d’Alzheimer.

L’équipe a également analysé des échantillons d’autopsie de quatre personnes décédées qui présentaient moins de pathologies dans les vaisseaux sanguins, une caractéristique qui semble importante pour les effets protecteurs de APOE3 Christchurch.

Plus de familles de transporteurs

Les auteurs notent que leur étude était limitée à un nombre relativement restreint de personnes porteuses des variantes Paisa et Christchurch, et à une seule famille élargie, et estiment que davantage d’études sont nécessaires, impliquant des échantillons plus larges et ethniquement diversifiés de la maladie d’Alzheimer, qui pourraient apporter davantage de lumière sur la maladie d’Alzheimer. l’effet protecteur du variant de Christchurch et aider à déterminer si les découvertes de la famille en Colombie pourraient se traduire par des découvertes pertinentes pour le traitement des formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer.

Quiroz souligne que l’engagement inébranlable envers la recherche démontré par les patients colombiens atteints de la maladie d’Alzheimer autosomique dominante et leurs familles a été essentiel pour rendre cette étude possible et nous permettre de continuer à travailler sur des interventions contre cette maladie dévastatrice.

Les auteurs concluent que l’aspect le plus pertinent de leur travail est que, s’il était possible d’imiter l’effet de cette variante à l’aide de médicaments, cela ouvrirait la porte à des traitements pouvant conférer une protection contre le développement de la maladie d’Alzheimer.