Des scientifiques de Scripps Research et du Massachusetts Institute of Technology (MIT) ont trouvé un indice sur la cause moléculaire de la maladie d’Alzheimer – un indice qui pourrait également expliquer pourquoi les femmes sont plus à risque de contracter la maladie.
Dans l’étude, publiée le 14 décembre 2022, dans Avancées scientifiques, les chercheurs ont découvert qu’une forme chimiquement modifiée particulièrement nocive d’une protéine immunitaire inflammatoire appelée complément C3 était présente à des niveaux beaucoup plus élevés dans le cerveau des femmes décédées des suites de la maladie, par rapport aux hommes décédés des suites de la maladie. Ils ont également montré que les œstrogènes – dont la production diminue pendant la ménopause – protègent normalement contre la création de cette forme de complément C3.
“Nos nouvelles découvertes suggèrent que la modification chimique d’un composant du système du complément aide à conduire la maladie d’Alzheimer et peut expliquer, au moins en partie, pourquoi la maladie affecte principalement les femmes”, déclare l’auteur principal de l’étude, Stuart Lipton, MD, PhD, professeur et Step Family Foundation Endowed Chair au Département de médecine moléculaire de Scripps Research et neurologue clinique à La Jolla, en Californie.
L’étude était une collaboration avec une équipe dirigée par Steven Tannenbaum, PhD, professeur post-tenure Underwood-Prescott de génie biologique, de chimie et de toxicologie au MIT.
La maladie d’Alzheimer, la forme la plus courante de démence qui survient avec le vieillissement, touche actuellement environ six millions de personnes aux États-Unis seulement. Elle est toujours mortelle, généralement dans la décennie qui suit son apparition, et il n’existe aucun traitement approuvé qui puisse arrêter le processus de la maladie, et encore moins l’inverser. L’insuffisance des traitements reflète le fait que les scientifiques n’ont jamais bien compris comment se développe la maladie d’Alzheimer. Les scientifiques ne savent pas non plus pourquoi les femmes représentent près des deux tiers des cas.
Le laboratoire de Lipton étudie les événements biochimiques et moléculaires qui peuvent sous-tendre les maladies neurodégénératives, y compris la réaction chimique qui forme un type modifié de complément C3 – un processus appelé protéine S-nitrosylation. Lipton et ses collègues ont précédemment découvert cette réaction chimique, qui se produit lorsqu’une molécule liée à l’oxyde nitrique (NO) se lie étroitement à un atome de soufre (S) sur un bloc de construction d’acides aminés particulier de protéines pour former une “protéine SNO” modifiée. ” Les modifications des protéines par de petits groupes d’atomes tels que le NO sont courantes dans les cellules et activent ou désactivent généralement les fonctions d’une protéine cible. Pour des raisons techniques, la S-nitrosylation a été plus difficile à étudier que d’autres modifications de protéines, mais Lipton soupçonne que les “tempêtes SNO” de ces protéines pourraient être un contributeur clé à la maladie d’Alzheimer et à d’autres troubles neurodégénératifs.
Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé de nouvelles méthodes de détection de la S-nitrosylation pour quantifier les protéines modifiées dans 40 cerveaux humains post-mortem. La moitié des cerveaux provenaient de personnes décédées de la maladie d’Alzheimer, et l’autre moitié provenaient de personnes qui ne l’étaient pas – et chaque groupe était divisé également entre les hommes et les femmes.
Dans ces cerveaux, les scientifiques ont trouvé 1 449 protéines différentes qui avaient été S-nitrosylées. Parmi les protéines ainsi modifiées le plus souvent, plusieurs ont déjà été liées à la maladie d’Alzheimer, dont le complément C3. De manière frappante, les niveaux de C3 S-nitrosylé (SNO-C3) étaient plus de six fois plus élevés dans le cerveau des femmes atteintes d’Alzheimer que dans le cerveau des hommes atteints d’Alzheimer.
Le système du complément est une partie évolutive plus ancienne du système immunitaire humain. Il se compose d’une famille de protéines, dont C3, qui peuvent s’activer les unes les autres pour provoquer l’inflammation dans ce qu’on appelle la “cascade du complément”. Les scientifiques savent depuis plus de 30 ans que les cerveaux d’Alzheimer ont des niveaux plus élevés de protéines du complément et d’autres marqueurs d’inflammation, par rapport aux cerveaux neurologiquement normaux. Des recherches plus récentes ont montré spécifiquement que les protéines du complément peuvent déclencher des cellules immunitaires du cerveau appelées microglies pour détruire les synapses – les points de connexion par lesquels les neurones s’envoient des signaux les uns aux autres. De nombreux chercheurs soupçonnent maintenant que ce mécanisme de destruction des synapses sous-tend au moins en partie le processus de la maladie d’Alzheimer, et il a été démontré que la perte de synapses est un corrélat significatif du déclin cognitif dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer.
Pourquoi SNO-C3 serait-il plus fréquent dans le cerveau des femmes atteintes de la maladie d’Alzheimer ? Il existe depuis longtemps des preuves que l’œstrogène, une hormone féminine, peut avoir des effets protecteurs sur le cerveau dans certaines conditions. ainsi, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’œstrogène protège spécifiquement le cerveau des femmes de la nitrosylation C3 S – et cette protection est perdue lorsque les niveaux d’œstrogène chutent fortement avec la ménopause. Des expériences avec des cellules cérébrales humaines cultivées ont soutenu cette hypothèse, révélant que SNO-C3 augmente à mesure que les niveaux d’œstrogènes (β-estradiol) diminuent, en raison de l’activation d’une enzyme qui fabrique du NO dans les cellules cérébrales. Cette augmentation de SNO-C3 active la destruction microgliale des synapses.
“Pourquoi les femmes sont plus susceptibles de contracter la maladie d’Alzheimer est depuis longtemps un mystère, mais je pense que nos résultats représentent une pièce importante du puzzle qui explique mécaniquement la vulnérabilité accrue des femmes à mesure qu’elles vieillissent”, a déclaré Lipton.
Lui et ses collègues espèrent maintenant mener d’autres expériences avec des composés de dénitrosylation – qui suppriment la modification SNO – pour voir s’ils peuvent réduire la pathologie dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer et éventuellement chez l’homme.
