Une étude confirme que certaines tumeurs du sein sont nées pour être graves

L’étude remet en question le dogme selon lequel la plupart des cancers résultent de mutations aléatoires qui s’accumulent au cours de notre vie. Au lieu de cela, il pointe vers le participation active des séquences génétiques que nous héritons de nos parents (connu sous le nom de génome germinal) pour déterminer si les cellules porteuses de mutations potentiellement cancérigènes sont reconnues et éliminées par le système immunitaire ou si elles passent inaperçues et deviennent naissantes. cancers.

La vision classique décrit la plupart des cas de cancer comme le résultat de mutations qui surviennent par hasard et s’accumulent tout au long de la vie. Cependant, une étude de Université de Stanford (USA) réalisées sur des milliers de cancers du sein semble mettre fin à ce dogme.

Publié dans ‘Science“, l’étude a découvert que les séquences génétiques dont nous héritons au moment de la conception sont de puissants prédicteurs du type de cancer du sein que nous pourrions développer des décennies plus tard et de son caractère mortel.

“Mis à part quelques gènes qui confèrent un risque important de cancer, le rôle des facteurs héréditaires n’est pas bien compris et on suppose que la plupart des tumeurs malignes sont le résultat d’erreurs aléatoires lors de la division cellulaire ou de malchance”, explique le chercheur. Christine Curtis.

Selon Curtis, cela impliquerait que l’apparition de la tumeur soit aléatoire, « mais ce n’est pas ce que nous avons vu. Nous avons plutôt constaté que le développement d’une tumeur est limité par des facteurs héréditaires et par l’immunité. « Ce nouveau résultat révèle une nouvelle classe de biomarqueurs permettant de prédire la progression tumorale et une toute nouvelle façon de comprendre les origines du cancer du sein. »

La chercheuse explique que déjà en 2015, son équipe avait proposé que certaines tumeurs « naissent pour être mauvaises », ce qui signifie que leur potentiel malin, voire métastatique, est déterminé dès les premiers stades de l’évolution de la maladie. “Nous et d’autres groupes avons depuis corroboré cette découverte dans plusieurs tumeurs, mais ces découvertes jettent un tout nouvel éclairage sur la rapidité avec laquelle cela se produit.”

L’étude, qui apporte une nouvelle compréhension nuancée et puissante de l’interaction entre les cellules cancéreuses du nouveau-né et le système immunitaire, est susceptible d’aider les chercheurs et les médecins à mieux prédire et combattre les tumeurs du sein.

C’est ce que dit Ramón Salazar, du Institut Catalan d’Oncologie (OIC). Dans les déclarations à Centre des médias scientifiques Note que “l’hypothèse brise un paradigme: que dans les cancers non héréditaires apparaissant sporadiquement (non liés à l’hérédité d’une mutation pathologique dans les cellules germinales), l’apparition de mutations somatiques sporadiques et leur contribution ultérieure à la création d’un cancer étaient totalement indépendantes des variantes génétiques non fonctionnelles pathologies héréditaires. Les auteurs ont détruit ce principe.

Mutations génétiques

Actuellement, seules quelques mutations génétiques associées au cancer sont régulièrement utilisées pour prédire les cancers.

Ceux-ci inclus BRCA1 et BRCA2qui surviennent chez environ une femme sur 500 et confèrent un risque accru de cancer du sein ou de l’ovaire, et des mutations plus rares dans un gène appelé TP53 qui provoquent une maladie appelée syndrome de Li Fraumeni, qui prédispose à la formation de cancers pendant l’enfance et l’âge adulte.

Mais ces résultats indiquent qu’il existe des dizaines ou des centaines de variantes inconnues supplémentaires, identifiables chez les personnes en bonne santé, qui tirent les ficelles qui déterminent pourquoi certaines personnes restent sans cancer tout au long de leur vie.

Selon une autre chercheuse, Kathleen Houlahan, ces résultats expliquent non seulement quel sous-type de cancer du sein une personne est susceptible de développer “mais aussi indiquer à quel point ce sous-type sera agressif et susceptible de métastaser».

Les gènes hérités de nos parents forment le génome germinal, qui peuvent inclure des mutations augmentant le risque de cancer, telles que BRCA1, BRCA2 et TP53. L’identification d’autres mutations germinales associées au cancer a été difficile. En revanche, la plupart des gènes liés au cancer appartiennent au génome somatique, qui accumule des mutations tout au long de la vie en raison d’erreurs de copie de l’ADN lors de la division cellulaire. L’ADN des tumeurs est comparé au génome germinal présent dans le sang ou dans les tissus normaux pour identifier les changements ayant conduit à une transformation cancéreuse.

En 2012, l’équipe de Curtis a utilisé des techniques d’apprentissage automatique pour analyser les mutations somatiques dans des milliers de cancers du sein, classant la maladie en 11 sous-types avec différents pronostics et risques de récidive. Ils ont constaté que quatre de ces sous-types présentaient un risque de récidive significativement plus élevé, même 10 à 20 ans après le diagnostic, une information cruciale pour les médecins lorsqu’ils décident des traitements.

De plus, des études antérieures ont montré que les mutations héréditaires de BRCA1 ou BRCA2 tendent à provoquer un cancer du sein triple négatif, ce qui suggère que le génome germinal influence le sous-type de cancer qui peut se développer.

L’étape suivante consistait à étudier de près système immunologique.

Épitopes

Les cellules saines ont des fragments de protéines internes dans leurs membranes utilisant des protéines HLA, qui varient selon les individus. Les cellules T du système immunitaire patrouillent dans l’organisme à la recherche de ces fragments (épitopes) pour détecter des anomalies. Une cellule infectée ou cancéreuse présentera des protéines anormales, ce qui entraînera sa destruction par les cellules T.

Houlahan et Curtis se sont concentrés sur les oncogènes qui, lorsqu’ils sont mutés, peuvent échapper aux voies de régulation cellulaire. De telles mutations, souvent sous la forme de copies multiples du gène, sont à l’origine de différents types de cancer et ont été utilisées pour différencier les sous-types de cancer du sein.

Les chercheurs ont ensuite demandé si des épitopes plus visibles attireraient davantage l’attention des lymphocytes T que des épitopes plus cachés. Une cellule possédant une version plus frappante d’un oncogène peut avoir plus de mal à s’amplifier sans être détectée par le système immunitaire, contrairement à une cellule possédant une version plus modeste du même gène. En étudiant près de 6 000 tumeurs du sein, ils ont découvert que les personnes atteintes d’oncogènes héréditaires avec une charge épitopique élevée et un type HLA qui les présente étaient moins susceptibles de développer des sous-types de cancer du sein avec amplification de ces oncogènes. Cependant, ils ont découvert que les cancers présentant une charge élevée d’épitopes germinaux qui échappent au système immunitaire avaient tendance à être plus agressifs et à avoir un pronostic plus sombre.

Autrement dit, précise Houlahan, au cours de la phase initiale pré-invasive, une charge élevée d’épitopes germinaux protège contre le cancer, “mais une fois qu’il a été contraint de combattre le système immunitaire et de trouver des mécanismes pour le vaincre, les cancers” avec une charge élevée des épitopes germinaux, ils sont plus agressifs et sujets aux métastases.

Fondamentalement, souligne Curtis, “il y a une lutte acharnée entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires”.

Et il explique que pendant l’environnement pré-invasif, la tumeur naissante peut initialement être plus sensible à la surveillance et à la destruction immunitaires. En fait, de nombreuses tumeurs sont susceptibles d’être éliminées de cette façon et de passer inaperçues. Cependant, « le système immunitaire ne gagne pas toujours. Certaines cellules tumorales peuvent ne pas être éliminées et celles qui persistent peuvent développer des moyens d’échapper à la reconnaissance et à la destruction immunitaires. “Nos résultats mettent en lumière ce processus opaque et peuvent éclairer le moment optimal de l’intervention thérapeutique, ainsi que la manière de réchauffer une tumeur immunologiquement froide, la rendant plus sensible à la thérapie.”

Les chercheurs imaginent un un avenir dans lequel le génome germinal sera utilisé pour stratifier davantage les 11 sous-types de cancer du sein identifié par Curtis pour guider les décisions de traitement et améliorer les pronostics et la surveillance des récidives.

Les résultats pourraient également fournir de nouveaux indices dans la recherche d’immunothérapies anticancéreuses personnalisées et pourraient permettre aux médecins de prédire un jour le risque de cancer d’une personne en bonne santé à partir d’un simple échantillon de sang.