La DMLA humide, l’un des deux types de DMLA, est une maladie oculaire progressive provoquée par une prolifération de vaisseaux sanguins dans la rétine, le tissu sensible à la lumière de l’œil qui transmet également les signaux visuels au cerveau. De tels vaisseaux sanguins – ; causée par une surexpression d’une protéine connue sous le nom de VEGF qui entraîne une croissance des vaisseaux sanguins, puis une fuite de liquide ou un saignement et endommage la rétine, provoquant une perte de vision.
Malgré la perte de vision sévère que subissent souvent les personnes atteintes de DMLA humide, moins de la moitié des patients traités par des injections oculaires mensuelles, connues sous le nom de thérapies anti-VEGF, présentent une amélioration majeure de leur vision. De plus, pour ceux qui bénéficient d’une vision améliorée, la plupart perdront ces gains avec le temps.
Or, dans le rapport complet publié la semaine du 4 novembre dans le Actes de l’Académie nationale des sciencesl’équipe de chercheurs dirigée par Wilmer explique comment de telles thérapies anti-VEGF peuvent en réalité contribuer au manque d’amélioration de la vision en déclenchant la surexpression d’une seconde protéine. Connue sous le nom d’ANGPTL4, cette protéine est similaire au VEGF, car elle peut également stimuler la surproduction de vaisseaux sanguins anormaux dans la rétine.
Akrit Sodhi, MD, Ph.D., auteur correspondant et professeur agrégé d’ophtalmologie et professeur d’ophtalmologie Branna et Irving Sisenwein à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins et au Wilmer Eye Institute
L’équipe a ensuite étudié les moyens de combler l’écart entre les patients présentant une augmentation de l’ANGPTL4 suite à des traitements anti-VEGF en testant le médicament expérimental 32-134D chez des souris atteintes de DMLA humide. Le médicament diminue les niveaux d’une troisième protéine, HIF-1, connue pour être impliquée dans la DMLA humide et la maladie oculaire diabétique en raison de son rôle dans l’activation de la production de VEGF. Les chercheurs pensaient que l’inhibiteur HIF 32-134D aurait un effet similaire sur ANGPTL4 après un traitement anti-VEGF, puisque la production d’ANGPTL4 est également activée par HIF-1.
Chez les souris traitées avec 32-134D, l’équipe a observé une diminution des niveaux de HIF-1 et de VEGF, ainsi qu’une diminution des niveaux d’ANGPTL4 et de prolifération des vaisseaux sanguins. Les souris traitées uniquement avec des thérapies anti-VEGF ont corroboré les découvertes de l’équipe chez les patients humains : les niveaux de VEGF étaient plus faibles, mais les niveaux d’ANGPTL4 ont augmenté, empêchant les thérapies anti-VEGF de fonctionner pleinement pour empêcher la croissance des vaisseaux sanguins (et la perte de vision). Les chercheurs ont également déterminé que la combinaison du 32-134D avec des traitements anti-VEGF empêchait l’augmentation de HIF-1, VEGF et ANGPTL4. Cette combinaison de traitements s’est avérée plus efficace que l’un ou l’autre médicament seul, ce qui s’est révélé prometteur pour le traitement de la DMLA humide.
Les autres auteurs de l’étude comprennent Deepti Sharma, Evan Lau, Yu Qin, Murilo Rodrigues, Chuanyu Guo, Emma McIntyre, Shaima Salman, Yousang Hwang et Gregg L. Semenza de la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins ; Aumreetam Dinabandhu et Silvia Montaner de l’Université du Maryland ; et Ala Moshiri de l’Université de Californie Davis. Aumreetam Dinabandhu et Yu Qin sont également affiliés respectivement à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins et à l’hôpital ophtalmologique de l’université médicale de Chine.
Ce travail a été soutenu par les subventions R01EY029750, R01EY032104, EY001765 des National Institutes of Health (la subvention de base Wilmer pour le module de base de recherche sur la vision, de microscopie et d’imagerie) ; l’Initiative d’innovation TEDCO Maryland ; le Research to Prevent Blindness, Inc., le Special Scholar Award, le Sybil B. Harrington Stein Innovation Award et une subvention sans restriction au Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins School of Medicine ; la Fondation de la famille Armstrong ; la chaire C. Michael Armstrong et le financement de la recherche de la Fondation de la famille Armstrong ; et la chaire Branna et Irving Sisenwein en ophtalmologie. Les organismes de financement n’ont joué aucun rôle dans la conception ou la conduite de cette recherche. Akrit Sodhi et Gregg L. Semenza sont co-fondateurs et détiennent des actions dans HIF Therapeutics, Inc. Shaima Salman, Yousang Hwang, Akrit Sodhi et Gregg L. Semenza sont des inventeurs dans le cadre d’une demande de brevet provisoire PCT/US2022/039883.
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