Crédit : Unsplash/CC0 Domaine public
« Nos résultats suggèrent que nous pourrions être en mesure d’activer ce commutateur pharmacologiquement pour améliorer l’efficacité des immunothérapies contre le cancer », a déclaré Ho.
Lorsque les lymphocytes T tueurs (ou CD8+), qui tuent les cellules malades et cancéreuses, sont activés par leur antigène cible, ils activent des voies métaboliques que la plupart des autres cellules saines n’utilisent que lorsqu’elles manquent d’oxygène. Ce type de métabolisme, qui implique un processus métabolique appelé glycolyse aérobie, soutient de multiples processus essentiels à la capacité des lymphocytes T tueurs à proliférer et à détruire leurs cellules cibles.
La plupart des lymphocytes T tueurs meurent après avoir éliminé une infection. Quelques-uns, cependant, se transforment en lymphocytes T CD8+ à mémoire centrale (Tcms) qui persistent dans la circulation pour établir ce que nous appelons l’immunité : la capacité de déclencher une réponse rapide et mortelle au même pathogène s’il est à nouveau rencontré. Pour réaliser cette transformation, les lymphocytes T désactivent la glycolyse aérobie et adaptent leur métabolisme pour persister à long terme dans les tissus ou dans la circulation. On ignorait jusqu’à présent comment ils y parviennent précisément.
Conscients que le PPARβ/δ active de nombreux processus métaboliques caractéristiques des Tcms, Ho, Bevilacqua et leurs collègues ont émis l’hypothèse qu’il pourrait jouer un rôle clé dans la formation des Tcms. Ils ont examiné les données d’expression génique immunologique recueillies auprès des personnes vaccinées contre la fièvre jaune longtemps après la vaccination et, comme prévu, ont constaté que le PPARβ/δ était produit en abondance dans leurs Tcms.
Leurs études sur les souris ont révélé que le PPARβ/δ est activé dans les lymphocytes T non pas pendant la phase de pointe de la réponse immunitaire à l’infection virale, mais lorsque cette réponse s’atténue. De plus, les lymphocytes T CD8+ étaient incapables d’effectuer le changement métabolique nécessaire pour devenir des Tcms circulants s’ils n’exprimaient pas le PPARβ/δ. La perturbation de son expression altère la survie de ces Tcms et des lymphocytes T mémoires résidents dans les intestins après l’infection.
Les chercheurs montrent que l’exposition des lymphocytes T à l’interleukine 15, un facteur immunitaire important pour la formation des TCM, et leur expression d’une protéine appelée TCF1 activent la voie PPARβ/δ. On sait déjà que TCF1 est essentiel à l’expansion rapide des TCM lorsqu’ils rencontrent leur pathogène cible. Les chercheurs montrent dans cette étude qu’il est également important pour le maintien des TCM.
Il se trouve que l’expression de TCF1 est une caractéristique d’un sous-ensemble de lymphocytes T CD8+ (cellules T à progéniteurs épuisés) que l’on trouve dans les tumeurs. Ces lymphocytes T à progéniteurs épuisés suivent l’une des deux voies suivantes : soit ils deviennent complètement léthargiques, des lymphocytes T « épuisés en phase terminale » ; soit, avec un stimulus approprié, ils prolifèrent pour produire des lymphocytes T CD8+ « effecteurs » qui tuent les cellules cancéreuses. Les immunothérapies par blocage des points de contrôle, comme les anticorps anti-PD-1, peuvent fournir un tel stimulus.
L’observation selon laquelle TCF1 module la voie PPARβ/δ dans les cellules T a soulevé la possibilité qu’elle puisse également être essentielle à la formation et au maintien des cellules T dont les progéniteurs sont épuisés. Les chercheurs ont montré que c’était effectivement le cas. La suppression du gène PPARβ/δ des cellules T a conduit à la perte de cellules T dont les progéniteurs sont épuisés dans un modèle murin de mélanome. Ils ont également démontré que la voie PPARβ/δ limite la tendance des cellules T dont les progéniteurs sont épuisés à s’acheminer vers l’épuisement terminal.
Pour évaluer le potentiel thérapeutique de leurs résultats, Ho, Bevilacqua et leurs collègues ont exposé des cellules T à une molécule qui stimule l’activité PPARβ/δ et ont utilisé les cellules traitées contre un modèle murin de mélanome. Ces cellules ont retardé la croissance des tumeurs du mélanome chez les souris plus efficacement que leurs homologues non traitées et présentaient les caractéristiques biochimiques des cellules T épuisées en progéniteurs prêtes à générer des descendants tueurs de cancer.
« Sur la base de ces résultats », a déclaré Bevilacqua, « nous suggérons que le ciblage de la signalisation PPARβ/δ pourrait être une approche prometteuse pour améliorer l’immunité antitumorale médiée par les cellules T.
La manière exacte dont cela pourrait être réalisé chez l’homme est un sujet d’étude plus approfondie qui sera sans doute poursuivi par le laboratoire Ho.
Plus d’informations :
Alessio Bevilacqua et al, la reprogrammation métabolique orchestrée par PPARβ/δ soutient la formation et le maintien des cellules T CD8 + mémoire, Sciences Immunologie (2024). DOI : 10.1126/sciimmunol.adn2717
Fourni par l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer
Citation:Une étude identifie un commutateur métabolique essentiel à la génération de cellules T à mémoire et à l’immunité antitumorale (2024, 24 août) récupéré le 24 août 2024 à partir de
Ce document est soumis au droit d’auteur. En dehors de toute utilisation équitable à des fins d’étude ou de recherche privée, aucune partie ne peut être reproduite sans autorisation écrite. Le contenu est fourni à titre d’information uniquement.
2024-08-24 09:09:23
1724480374
#Une #étude #identifie #commutateur #métabolique #essentiel #génération #cellules #mémoire #limmunité #antitumorale
