Ting Fu
L’inflammation dans l’intestin peut déclencher une sorte de boucle catastrophique. Cette maladie perturbe les relations sensibles entre les aliments, les acides digestifs, les microbes et le système immunitaire, ce qui peut favoriser une inflammation accrue et, parfois, la croissance éventuelle de tumeurs.
Des scientifiques de l’Université du Wisconsin-Madison ont identifié une nouvelle cible prometteuse pour des traitements qui pourraient aider les millions de personnes dans le monde qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin et de cancers colorectaux associés.
Un régulateur essentiel de la santé intestinale
Guidé par Ting Fu, professeur adjoint à la UW-Madison School of Pharmacy, les chercheurs ont découvert une fonction jusqu’alors inconnue d’une protéine essentielle à la santé intestinale et impliquée dans le développement de la colite, une forme grave et chronique de MII. Maladie débilitante en soi, la colite est également liée à un risque accru de cancer colorectal. Les découvertes de l’équipe suggèrent que la protéine constitue une cible prometteuse pour les futurs traitements contre la colite.
La protéine est appelée récepteur farnésoïde X, ou FXR. Il aide à contrôler la production d’acides biliaires qui digèrent les graisses. Travaillant en tandem, le FXR et les acides biliaires jouent plusieurs rôles essentiels dans le maintien d’un intestin sain. Ensemble, ils aident à équilibrer les bactéries intestinales, favorisent une muqueuse intestinale saine et influencent les cellules immunitaires appelées macrophages qui patrouillent dans le système digestif et repoussent les agents pathogènes qui se faufilent dans les aliments que nous mangeons.
“Cet équilibre peut être perturbé lorsque FXR ne fonctionne pas correctement”, explique Xingchen Dong, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Fu et auteur principal de l’étude.
Dong, Fu et leurs collègues ont étudié des souris souffrant d’inflammation gastro-intestinale chronique entraînant la croissance de tumeurs dans leur côlon. Cela imite les effets du cancer du côlon associé à la colite chez l’homme. Ils ont découvert que FXR ne fonctionnait pas correctement chez ces souris, perturbant les signaux envoyés par la protéine pour gérer les acides biliaires.
Dans le même temps, ils ont noté des changements dans la chimie des acides biliaires dans le tractus gastro-intestinal des animaux. Ces changements ont affecté à la fois les acides biliaires « hôtes », produits par les souris elles-mêmes, et les acides biliaires microbiens, qui sont le produit de microbes intestinaux métabolisant les acides biliaires de l’hôte.
Dans une cascade d’effets négatifs, la modification des acides biliaires a provoqué des changements dans le comportement des macrophages intestinaux, entraînant une augmentation importante de certaines protéines appelées cytokines qui favorisent l’inflammation. Cette observation a fourni de nouvelles preuves convaincantes sur la façon dont le dysfonctionnement de FXR modifie le comportement des macrophages intestinaux, déclenchant la boucle catastrophique de l’inflammation qui peut provoquer une colite et éventuellement conduire à des cancers agressifs.
D’un point de vue scientifique, « il est passionnant de voir que les macrophages intestinaux ont la capacité de détecter à la fois les acides biliaires de l’hôte et des microbes et de présenter des réponses diverses à divers acides biliaires, ce qui entraîne des changements dans leur état ou leur activité », explique Fu.
Cette image montre l’effet des cytokines pro-inflammatoires sur la croissance d’un organoïde intestinal de souris. Les cellules souches intestinales (rouges) indiquent une inflammation et les protéines Ki67 (vertes) sont associées à des tumeurs. Photo gracieuseté de Ting Fu
Un traitement prometteur contre la colite et les cancers associés
Le dysfonctionnement du FXR est impliqué dans un certain nombre de maladies gastro-intestinales, et l’équipe de Fu a étudié si les médicaments existants visant à activer le FXR – appelés agonistes du FXR – pourraient s’avérer efficaces contre la colite et les cancers du côlon associés.
Les souris traitées avec l’un des deux agonistes du FXR – la fexaramine D ou l’acide obéticholique approuvé par la FDA – ont constaté une amélioration marquée du fonctionnement du FXR, avec un flux d’autres effets positifs, notamment un rééquilibrage des acides biliaires, une fonction améliorée des macrophages et une réduction de l’inflammation intestinale.
Les tumeurs colorectales chez les souris traitées ont également été « profondément réduites » en nombre et en taille, selon Fu. La durée médiane de survie des souris atteintes d’un cancer associé à la colite était deux fois plus longue chez les animaux traités avec ces composés que chez ceux n’ayant reçu aucun traitement. Le les résultats ont été publiés le 23 janvier dans la revue JCI Insight.
“Cette étude montre que FXR joue un rôle crucial dans la régulation du comportement des macrophages dans l’intestin”, explique Fu. “Cela pourrait être très important pour développer de nouveaux traitements contre les cancers associés aux MII et à la colite.”
Fu a l’intention de continuer à explorer les composés qui favorisent la fonction FXR en tant que traitements potentiels de la colite et des cancers associés, bien que toute stratégie de traitement pour les patients humains basée sur cette recherche nécessitera une exploration et une confirmation plus approfondies.
Ce travail a été financé par les subventions de démarrage UW-Madison (AAI3795, AAI3894), le soutien au démarrage du UW Carbone Cancer Center (AAI5122), le soutien au démarrage du UW Center for Human Genomics & Precision Medicine (AAI5319), le soutien au concours d’automne de la Wisconsin Alumni Research Foundation (AAL8735). ), ainsi que la subvention institutionnelle de l’American Cancer Society (AAH4826) et l’American Cancer Society – Coaches vs. Cancer – Bo Ryan-Jay Holliday Families FundResearch Scholar Grants (RSG-23-1150338-01) et la Margaret Q. Landenberger Research Foundation. .
2024-01-24 01:28:01
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