Modèle des mécanismes MERTK pour la régulation de la voie fibrotique du noyau TGFβ dans divers organes. Crédit : Médecine translationnelle scientifique (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj0133
La science médicale est depuis longtemps à la recherche d’une compréhension plus approfondie de la cicatrisation dévastatrice des organes du corps, connue sous le nom de fibrose, qui conduit à une perte irrévocable de fonction.
La fibrose désigne l’accumulation anormale de tissu conjonctif dans les organes, compromettant leur capacité à fonctionner correctement. Ce processus est déclenché par une activité inflammatoire chronique. Ces processus inflammatoires peuvent être induits par une infection persistante, des agressions chimiques ou des lésions tissulaires graves. Chez certains patients, la cause sous-jacente de leur maladie fibrotique reste obstinément insaisissable. Les cicatrices fibrotiques privent non seulement les patients de fonctions organiques saines, mais dans certains cas, elles leur volent la vie.
Les tissus cicatriciels peuvent endommager n’importe lequel des principaux organes du corps, et se manifestent dans les poumons par une fibrose pulmonaire idiopathique ou dans le foie par une stéatose hépatique. La fibrose rénale et cardiaque sont des pathologies qui peuvent être caractérisées par une atteinte grave des organes. Autrement dit, une crise cardiaque peut provoquer une accumulation de tissu cicatriciel (fibrose myocardique), mais la région fibrotique n’a pas l’activité contractile du tissu cardiaque sain. Pire encore, il n’existe pas beaucoup de thérapies capables de traiter ou d’inverser durablement la fibrose organique, ce qui fait de la recherche de thérapies potentielles une priorité absolue de la recherche.
Aujourd’hui, des chercheurs médicaux australiens découvrent de nouveaux indices sur la fibrose et sur la manière dont cette maladie néfaste est entretenue par une boucle de rétroaction positive dans les organes marqués par des cicatrices fibreuses omniprésentes.
En isolant et en définissant l’activité moléculaire de la boucle de rétroaction, le Dr Ziyan Pan et ses collègues du Westmead Institute for Medical Research près de Sydney ont ouvert une nouvelle fenêtre de compréhension sur la fibrose en identifiant une cible prometteuse pour la thérapie médicamenteuse.
Dans une étude publié dans Médecine translationnelle scientifiquePan et une équipe de collaborateurs ont souligné qu’il était essentiel d’isoler la boucle de rétroaction positive, car elle permettait d’expliquer la persistance et le rôle parfois mortel que la fibrose peut jouer dans les lésions organiques.
Selon Pan et ses collègues, la fibrose tissulaire est à l’origine de nombreuses maladies chroniques difficiles à traiter. Et si la cytokine connue sous le nom de facteur de croissance transformant-β (TGFβ) régule la fibrose, elle est également impliquée dans d’autres processus biologiques critiques, ce qui en fait une cible improbable pour le développement pharmaceutique.
« Le TGFβ entraîne la fibrose et la progression de la maladie dans un certain nombre de troubles chroniques, mais cibler cette cytokine exprimée de manière omniprésente pourrait ne pas donner lieu à une thérapie antifibrotique viable et sûre », écrit Pan dans la revue.
« Nous avons cherché à identifier des moyens alternatifs pour inhiber la signalisation TGFβ en utilisant des cellules stellaires hépatiques humaines et des macrophages provenant d’humains et de souris in vitro, ainsi que des modèles murins de fibrose hépatique, rénale et pulmonaire », a poursuivi Pan.
Étant donné que le TGFβ est une cible potentielle problématique pour les médicaments, Pan et ses collègues ont cherché une cible différente et plus durable. Au cours de leur étude sur des modèles murins de fibrose hépatique, rénale et pulmonaire, les chercheurs ont découvert que ces organes présentaient des niveaux très élevés d’une enzyme connue sous le nom de MERTK.
Ils ont également constaté que les échantillons de biopsie hépatique provenant de patients atteints d’une stéatose hépatique fibrotique contenaient également des niveaux élevés de MERTK, en particulier les échantillons provenant de patients présentant des stades de fibrose nettement avancés.
Ce que l’équipe a fait ensuite a jeté les bases d’une stratégie de traitement potentielle contre la fibrose, quel que soit l’organe attaqué par la maladie.
En revenant aux modèles murins de fibrose hépatique, rénale et pulmonaire, Pan et les autres scientifiques ont découvert que la MERTK induisait également l’expression du TGFβ et stimulait la signalisation du TGFβ, ce qui a donné lieu à la boucle de rétroaction positive qui a favorisé la fibrose dans les cellules en culture. Dans le cadre de leur étude, les chercheurs ont trouvé un moyen d’atténuer la MERT, en stoppant la signalisation du TGFβ et le processus continu de fibrose.
« La MERTK a augmenté la transcription des gènes régulant la fibrose en modulant l’accessibilité de la chromatine et l’activité de l’ARN polymérase II », a écrit Pan. « Dans chacun des trois modèles de souris, la perturbation de la boucle de signalisation favorisant la fibrose en réduisant l’expression de la MERTK a réduit la fibrose organique. »
Des scientifiques ont administré un médicament expérimental aux cellules fibrotiques, un inhibiteur de la MERTK appelé UNC569. Le médicament expérimental a réduit la fibrose du foie, des reins et des poumons de modèles murins lorsqu’il a été administré au début du processus de la maladie. À la surprise de Pan et de l’équipe de scientifiques, le médicament expérimental a également inversé la fibrose hépatique lorsqu’il a été administré à des souris présentant des lésions hépatiques avérées.
« L’inhibition pharmacologique de MERTK a réduit la fibrose dans ces modèles de souris, soit lorsqu’elle a été initiée immédiatement après une blessure, soit lorsqu’elle a été initiée après l’établissement de la fibrose », a affirmé Pan. « Ensemble, ces données suggèrent que MERTK joue un rôle dans la modulation de la fibrose organique et peut être une cible potentielle pour le traitement des maladies fibrotiques. »
La question de savoir si l’inhibiteur expérimental de la MERTK connu sous le nom d’UNC569 deviendra un médicament destiné à des tests sur l’homme reste à trancher. Mais plus important encore, Pan et ses collègues ont démontré que la fibrose est entretenue dans les tissus par la même boucle de rétroaction positive et que cette boucle peut être perturbée par des médicaments.
« Ces résultats élargissent notre compréhension des rôles de MERTK, mais révèlent également de nouvelles molécules régulatrices qui régulent l’activité du TGF-β pendant la fibrose », a conclu Pan.
Plus d’informations :
Ziyan Pan et al, L’inhibition de MERTK réduit la fibrose organique dans les modèles murins de maladie fibrotique, Médecine translationnelle scientifique (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj0133
Citation:La fibrose manque de traitements et de méthodes d’inversion : une étude identifie une cible prometteuse pour la thérapie médicamenteuse (2024, 23 septembre) récupéré le 23 septembre 2024 à partir de
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2024-09-23 16:50:01
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