Une étude récente publiée dans la revue Biologie des communications utilise la métabolomique chez les nouveau-nés pour identifier des marqueurs susceptibles de prédire l’apparition de troubles du spectre autistique (TSA).
Étude: Analyse du réseau métabolique de nouveau-nés pré-TSA et d’enfants de 5 ans atteints de troubles du spectre autistique. Crédit d’image : Fan de Vink/Shutterstock.com
Biomarqueurs pour les TSA
Les enfants atteints de TSA ont des difficultés dans les interactions sociales, le langage et des intérêts ou comportements restreints ou répétitifs. Même avec un traitement, seulement 20 % vivent de manière autonome à l’âge adulte après un diagnostic de TSA durant l’enfance.
Des recherches antérieures ont identifié des marqueurs métaboliques et biochimiques des TSA chez les enfants et les adultes, variant en fonction de l’âge, du sexe et de la gravité des symptômes. Beaucoup de ces marqueurs sont impliqués dans la structure et le fonctionnement du cerveau, du système immunitaire, du système nerveux autonome et du microbiome. Néanmoins, aucun facteur génétique ou environnemental n’explique à lui seul tous les cas de TSA chez les enfants.
Les gènes ne fonctionnent pas de manière isolée et les interactions polygéniques et gènes-environnement sont les principaux contributeurs au développement des TSA.»
Le modèle CDR
Le modèle de réponse cellulaire au danger (CDR) décrit les voies métaboliques reliant les facteurs de stress environnementaux et génétiques au développement altéré et aux TSA. Le CDR s’écoule du point d’impact du facteur de stress vers l’extérieur, suite à divers changements dans les réponses métaboliques, inflammatoires, autonomes, endocriniennes et neurologiques à ces blessures ou stress.
Les TSA sont plus susceptibles de suivre le CDR lorsque des facteurs de stress opèrent au cours de la vie intra-utérine ou de la petite enfance. Ceux-ci ont un impact sur quatre domaines qui font partie du CDR, notamment les mitochondries, le stress oxydatif, l’immunité innée et les microbiomes. L’adénosine triphosphate extracellulaire (eATP) est le régulateur fondamental de toutes les voies CDR.
L’ATP comme molécule de signalisation
L’ATP est la monnaie énergétique de toute vie sur terre. Environ 90 % de l’ATP est généré dans les mitochondries intracellulaires et est utilisé pour toutes les voies métaboliques.
En dehors de la cellule, l’eATP fonctionne comme une molécule d’information. À cette fin, l’eATP se lie aux récepteurs cellulaires sensibles aux purines pour avertir d’un danger, d’une altération du métabolisme et induire une réponse CDR généralisée.
L’eATP est l’une des molécules de signalisation les plus puissantes connues, capable de se lier aux récepteurs présents sur chaque cellule du corps..»
Commençant par l’activation de l’immunité innée, la séquence se poursuit par des réponses aiguës localisées à un traumatisme ou à une infection qui finissent par devenir des réponses systémiques ou au niveau des organes à distance. Dans certains cas, cela pourrait affecter le développement neurologique humain.
ATP dans le métabolisme des TSA
Un métabolisme dérégulé des purines et une signalisation purinergique en réponse à l’ATP ont été identifiés dans des études expérimentales et humaines sur l’ATP et confirmés dans des analyses multi-omiques. Le rôle de l’eATP est essentiel dans de multiples aspects du développement neurologique modifiés dans les TSA, notamment les mastocytes et les microglies, la sensibilisation neuronale et la neuroplasticité.
Les mitochondries génèrent de l’ATP et sont essentielles au traitement des données, à l’alerte précoce et à l’initiation de réponses rapides aux changements environnementaux. Les mitochondries conduisent indépendamment près de 800 réactions métaboliques, y compris celles impliquées dans le développement, la croissance et la différenciation de l’enfant, la guérison, l’adaptation au stress et le vieillissement, dont plus de la moitié sont régulées par l’ATP et ses congénères.
Le dysfonctionnement mitochondrial chronique dans les TSA altère les voies métaboliques et l’expression des gènes, perturbant ainsi les trajectoires de développement neurologique.
Qu’a montré l’étude ?
Les nourrissons des groupes pré-TSA ou en développement typique (TD) ne présentaient aucune différence dans leur exposition aux facteurs environnementaux pendant la grossesse et la petite enfance. Environ 50 % des enfants du groupe pré-TSA ont présenté une régression du développement à un ou plusieurs points, contre 2 % dans le groupe TD. L’âge moyen au moment du diagnostic de TSA était de 3,3 ans.
Les métabolites ont augmenté au-dessus du niveau moyen dans la cohorte des nouveau-nés atteints de TSA et ont continué à augmenter de plus de moitié d’ici cinq ans par rapport à la cohorte des nouveau-nés. Ces métabolites comprenaient des molécules de stress et la purine 7-méthylguanine qui coiffe l’acide ribonucléique messager (ARNm) nouvellement formé,
Chez les nouveau-nés, l’augmentation la plus significative a été observée avec quatre sphingolipides, avec une diminution correspondante des sphingomyélines, leurs molécules sources. De même, la 7-méthylguanosine a augmenté et la guanine a diminué.
À l’inverse, les métabolites qui ont diminué dans la cohorte des nouveau-nés ont été réduits de 120 % de plus à l’âge de cinq ans. Ceux-ci comprenaient des antioxydants, des neurotransmetteurs comme la dopamine et des molécules à un seul carbone.
Chez les enfants de cinq ans, plusieurs phospholipides ont augmenté, tandis que les cardiolipines impliquées dans la production de mitochondries et d’ATP ont diminué. Les niveaux de purine 7-méthylguanine sont restés élevés, tandis que plusieurs vitamines et sérotonine ont été réduites.
Différencier les TSA des nouveau-nés TD
En utilisant six ou sept des biomarqueurs identifiés, les pré-TSA ont été distingués des nouveau-nés TD et des enfants de cinq ans avec une précision de 75 % et 90 %, respectivement. Plusieurs classes importantes de métabolites ont modifié leur trajectoire entre la naissance et cinq ans.
Les acides biliaires, les lipides phosphatidylsérine (PS), phosphatidylcholine (PC) et les sphingomyélines ont diminué avec l’âge, alors que les niveaux d’oxydation des purines et des acides gras n’ont pas été affectés. Comparativement, les niveaux de purines coiffant l’ARNm et de plusieurs lipides, tels que l’acyl-carnitine linoléylcarnitine, ont augmenté.
L’exploration des interactions de réseau entre les métabolites chez les nouveau-nés TD et les enfants TD de cinq ans a montré une inversion de 18 fois du rapport des corrélations positives à négatives de 5,5 à 0,3 dans les voies métaboliques des purines. Dans le cas des TSA, l’inversion attendue ne s’est pas produite, ce qui indique un échec du développement.
La signalisation neuronale de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) passe généralement d’une excitation nette à la naissance à une inhibition à l’âge de deux à trois ans. Cela s’accompagne d’une vulnérabilité réduite aux facteurs environnementaux et d’une réduction concomitante du risque de TSA.
Les corrélations négatives avec les purines ont été perdues avec le temps dans les noyaux céramides et phospholipidiques. Le noyau eicosanoïde présentait des corrélations positives quatre fois plus élevées et trois fois plus négatives dans les TSA par rapport aux TD.
Malgré des rapports de corrélation positifs-négatifs similaires, il existait des différences qualitatives dans le centre d’hypercorrélateur TSA entre les groupes d’étude. Par exemple, l’asparagine, qui intervient dans les voies de signalisation mitochondriales pour la croissance cellulaire, était négativement corrélée aux eicosanoïdes à plusieurs points.
Le hub hypercorrélateur TD a montré différentes corrélations positives et négatives. Les lipides représentaient 13 des 15 principaux métabolites du centre de l’hypercorrélateur TD, mais ont perdu 90 % de leurs corrélations dans le métabolome ASD.
Taux de croissance métabolique
Dans la cohorte TD, Vnet, une mesure du taux de croissance métabolique, a augmenté de 173 % entre la naissance et l’âge de cinq ans, alors que Vnet était stable dans la cohorte pré-TSA, indiquant ainsi un arrêt du développement. La faible connectivité du réseau métabolique dans les TSA pourrait être due à la signalisation CDR, qui inhibe la réception des signaux à distance, entraînant une altération de la coordination des signaux chimiques dans les différents systèmes du corps.
Mécanismes potentiels de TSA
La présente étude a identifié les changements les plus importants chez les enfants ayant développé un TSA à l’âge de cinq ans comme affectant des groupes spécifiques de lipides complexes. Environ 80 % du changement métabolique était attribuable à 14 voies métaboliques observées à la fois dans les cohortes de nouveau-nés pré-TSA et dans les cohortes de TSA de cinq ans.
Les céramides sont des lipides qui peuvent provoquer la mort cellulaire et la perte de la fonction mitochondriale. La perte des corrélations négatives entre céramides et purines conduit à leur accumulation dans les TSA. Le résultat est un dysfonctionnement mitochondrial et l’apoptose de nombreuses cellules, même sans exposition mortelle.
Le principal impact de cette corrélation s’est traduit par une activité anti-inflammatoire plus faible, une réserve d’antioxydants moindre et une activité de réponse au stress accrue, qui ont toutes augmenté avec l’âge. L’activation répétée du CDR pourrait entraîner une utilisation accrue de l’oxygène dans les mitochondries.
Avec une teneur plus élevée en oxygène dissous dans la cellule, les membranes cellulaires subissent des dommages oxydatifs. Bien que cette réponse permette de séquestrer l’excès d’oxygène dissous, elle rigidifie également les membranes, limite la fonction mitochondriale et la synaptogenèse et retarde les réponses aux facteurs de stress environnementaux dans les TSA.
Les changements métaboliques observés chez les enfants atteints de TSA n’étaient pas le résultat d’un dysfonctionnement ou de dommages cellulaires. Au lieu de cela, les changements mesurés étaient le résultat de réponses physiologiques et neurodéveloppementales normales à des signaux métaboliques reçus par les cellules dans les cas de TSA et qui n’étaient pas envoyés chez les enfants au développement typique..»
Conclusions
Les résultats de l’étude confirment que les TSA sont liés à des profils métaboliques distincts de ceux des enfants TD, bien qu’ils varient selon l’âge, le sexe et la gravité de la maladie. Ces changements se reflètent dans la neurobiologie anormale des TSA.
Prises ensemble, les données peuvent indiquer que l’échec de l’inversion normale du réseau purique entraîne l’échec de l’inversion du réseau GABA-ergique. La perte de connexions inhibitrices réduit l’amortissement naturel, permettant ainsi une signalisation excessive du calcium excitateur dans le réseau TSA.
Par conséquent, les cellules ont tendance à rester excitées et à répondre de manière excessive aux signaux sensoriels dans les cas de TSA. Cela pourrait expliquer la nécessité d’une routine immuable avec les enfants TSA pour éviter l’anxiété induite par des changements inattendus.
Les études futures pourront utiliser ces résultats, ainsi que ceux obtenus dans des rapports précédents, pour générer de meilleurs outils de dépistage pour les nouveau-nés et les nourrissons afin d’identifier ceux à risque de TSA. Cela pourrait faciliter la détection précoce et l’intervention auprès des enfants affectés, améliorant ainsi les résultats pour les patients et réduisant l’incidence des TSA.
Référence du journal :
- Lingampelly, SS, Naviaux, JC, Heuer, LS, et coll. (2024). Analyse du réseau métabolique des nouveau-nés pré-TSA et des enfants de 5 ans atteints de troubles du spectre autistique. Biologie des communications. est ce que je:10.1038/s42003-024-06102-y.
2024-05-15 06:59:00
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