Une étude montre comment le sang rend les cellules immunitaires du cerveau toxiques

Chez les patients atteints de maladies neurologiques comme la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques, les cellules immunitaires du cerveau appelées microglies qui remplissent normalement des fonctions bénéfiques deviennent nocives pour les neurones, entraînant un dysfonctionnement cognitif et une déficience motrice. Ces cellules immunitaires nocives peuvent également contribuer au déclin cognitif lié à l’âge chez les personnes non atteintes de démence.

Depuis un certain temps, les scientifiques tentent de mieux comprendre les déclencheurs responsables de la dégradation de la bonne microglie et leur contribution exacte au cours de la maladie. S’ils pouvaient identifier ce qui rend la microglie toxique, ils pourraient trouver de nouvelles façons de traiter les maladies neurologiques.

Maintenant, des chercheurs des instituts Gladstone dirigés par la chercheuse principale Katerina Akassoglou, PhD, ont montré que l’exposition au sang qui s’écoule dans le cerveau active les gènes nocifs dans la microglie, les transformant en cellules toxiques qui peuvent détruire les neurones.

Les scientifiques ont découvert qu’une protéine sanguine appelée fibrine – qui facilite normalement la coagulation du sang – est responsable de l’activation des gènes nuisibles de la microglie, à la fois dans la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques. Les résultats, publiés dans la revue Immunologie naturellesuggèrent que la lutte contre la toxicité sanguine causée par la fibrine peut protéger le cerveau contre l’inflammation nocive et la perte de neurones dans les maladies neurologiques.

“Notre étude répond, pour la première fois de manière exhaustive, à la manière dont le sang qui s’infiltre dans le cerveau détourne le système immunitaire du cerveau pour provoquer des effets toxiques dans les maladies du cerveau”, explique Akassoglou, qui est également directeur du Centre d’immunologie cérébrale neurovasculaire à Gladstone et professeur de neurologie à l’UC San Francisco (UCSF). “Savoir comment le sang affecte le cerveau pourrait nous aider à développer des traitements innovants pour les maladies neurologiques.”

Effets spécifiques des protéines sanguines

Les personnes atteintes de maladies neurologiques comme la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques présentent des anomalies dans le vaste réseau de vaisseaux sanguins de leur cerveau, ce qui permet aux protéines sanguines de s’infiltrer dans les zones cérébrales responsables des fonctions cognitives et motrices. Les fuites de sang dans le cerveau se produisent tôt et sont corrélées à un pronostic plus sombre dans bon nombre de ces maladies.

Pour comprendre quelles protéines dans le sang affectent les changements génétiques et protéiques dans les cellules immunitaires, Akassoglou et son équipe ont adopté une approche systématique pour déterminer comment la perte de protéines sanguines clés, telles que l’albumine, le complément et la fibrine, affecterait les cellules immunitaires chez la souris.

Ils ont analysé l’effet des protéines sanguines avec une suite de technologies moléculaires et informatiques avancées en collaboration avec Nevan Krogan, PhD, chercheur principal à Gladstone et directeur du Quantitative Biosciences Institute de l’UCSF, et Alex Pico, PhD, chercheur et directeur de le noyau bioinformatique de Gladstone.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que différentes protéines sanguines activent des processus moléculaires distincts dans la microglie. De plus, ils ont identifié que la fibrine est responsable des activités géniques et protéiques uniques qui rendent la microglie toxique pour les neurones. Les autres protéines sanguines testées n’étaient pas principalement responsables de ces effets toxiques.

“Nous avons combiné des outils de pointe pour capturer une vue d’ensemble de tous les processus de la microglie déclenchés par des protéines sanguines distinctes”, explique Andrew Mendiola, PhD, scientifique du laboratoire d’Akassoglou et premier auteur de l’étude. “La fibrine s’est démarquée, car elle a déclenché une réponse génétique spectaculaire dans la microglie, qui reflétait les signatures génétiques identifiées dans les maladies neurologiques chroniques telles que la maladie d’Alzheimer.”

Dans des recherches antérieures, Akassoglou et son équipe avaient découvert que la fibrine peut activer la microglie et favoriser les troubles cognitifs chez la souris. En effet, les chercheurs ont pu limiter la mauvaise influence de la fibrine à une région inflammatoire spécifique de la protéine. Cette région n’a pas d’impact sur le rôle critique de la fibrine dans la coagulation du sang. Dans la nouvelle étude, l’équipe a montré que l’élimination de cette région inflammatoire réduisait la capacité de la fibrine à activer les gènes toxiques dans la microglie et restaurait les fonctions protectrices de ces cellules immunitaires.

Implications pour les maladies neurologiques et les thérapies

Pour évaluer si leurs découvertes sont pertinentes pour la maladie, les chercheurs ont utilisé une technique qu’ils ont développée pour identifier les activités des gènes toxiques dans les cellules de modèles murins de la maladie d’Alzheimer et de la sclérose en plaques. Dans les deux types de modèles, les gènes de la microglie activés par la fibrine sont impliqués dans la neurodégénérescence et le stress oxydatif, des processus qui ont été liés à la fois à la maladie d’Alzheimer et à la sclérose en plaques.

“Nous pensons que, dans toutes les maladies neurologiques, les dépôts de fibrine sur les sites de fuites de sang pourraient entraîner des réponses immunitaires toxiques”, déclare Mendiola. “L’identification d’approches pour inhiber sélectivement ces réponses toxiques pourrait changer la donne pour le traitement de la maladie.”

Le laboratoire d’Akassoglou a déjà développé un tel médicament, un anticorps monoclonal thérapeutique contre le domaine inflammatoire de la fibrine. L’anticorps bloque les effets néfastes de la fibrine sans effets indésirables sur la coagulation sanguine et protège de la sclérose en plaques et de la maladie d’Alzheimer chez la souris. Une version humanisée de cette immunothérapie à la fibrine, première de sa catégorie, a maintenant commencé les essais cliniques de sécurité de phase 1.

La neutralisation de la toxicité sanguine pourrait protéger le cerveau des inflammations nocives et restaurer les connexions neuronales nécessaires aux fonctions cognitives. En ciblant la fibrine, nous pouvons bloquer les cellules microgliales toxiques sans affecter leurs fonctions protectrices dans le cerveau. »

Andrew Mendiola, PhD, scientifique, premier auteur

L’étude a généré une grande quantité de données moléculaires qui sont maintenant librement disponibles pour d’autres chercheurs. L’atlas en libre accès de la façon dont le sang affecte le cerveau pourrait être analysé plus en détail pour révéler d’autres fonctions des protéines sanguines et soutenir la découverte de nouveaux médicaments et biomarqueurs.

“Ces découvertes passionnantes changent notre façon de penser les protéines sanguines, des spectateurs secondaires aux principaux moteurs de dommages dans le cerveau”, déclare Lennart Mucke, MD, directeur du Gladstone Institute of Neurological Disease. « Les mécanismes identifiés dans cette étude pourraient être à l’œuvre dans une gamme de conditions neurologiques impliquant des fuites de sang dans le cerveau, y compris les troubles neurodégénératifs, les maladies auto-immunes, les accidents vasculaires cérébraux et les lésions cérébrales traumatiques. Par conséquent, ils ont des implications thérapeutiques de grande envergure.