Une étude montre une nouvelle approche pour cibler une forme mortelle de cancer de la prostate

Newswise — Une étude de la Centre de cancérologie Rogel de l’Université du Michigan découvre un nouveau mécanisme pour expliquer pourquoi certaines tumeurs de la prostate passent d’une forme courante et traitable à une forme plus rare et agressive de cancer de la prostate.

À partir d’échantillons de tissus et de modèles cellulaires de patients, Joshi Alumkal, MD, Professeur d’oncologie de la famille Wicha et chef de la section d’oncologie médicale génito-urinaire à Rogel, et son équipe se sont concentrés sur la déméthylase spécifique de la lysine 1 (LSD1), une protéine impliquée dans l’activation et la désactivation des gènes dans les cellules normales et cancéreuses qui semble particulièrement importante dans certaines formes agressives de cancer de la prostate. En outre, ils ont décrit une voie prometteuse pour surmonter cette forme mortelle de résistance au traitement : les inhibiteurs de LSD1.

Les conclusions sont publiées dans Aperçu JCI.

La plupart des tumeurs de la prostate restent des adénocarcinomes, ou des tumeurs glandulaires, après les traitements anti-hormones mâles, le principal traitement des cancers métastatiques de la prostate. Mais beaucoup subissent un changement mortel appelé plasticité de la lignée, où la tumeur passe d’une tumeur glandulaire à une autre avec un maquillage nerveux ou cérébral.

Les chercheurs ont une compréhension limitée de la façon dont les tumeurs de la prostate subissent la plasticité de la lignée, mais une fois que cela se produit, il existe peu d’options de traitement.

“Les formes agressives de cancer de la prostate sont en augmentation en tant que contournement de certains de nos traitements hormonaux plus récents et plus puissants”, a déclaré Alumkal. “Notre travail prioritaire a démontré qu’environ 15 à 20 % des patients dont les tumeurs commencent à se développer malgré les nouveaux traitements hormonaux perdront le programme d’adénocarcinome et prendront d’autres identités, dont celle appelée cancer de la prostate neuroendocrine. »

Les patients atteints d’un cancer de la prostate neuroendocrine s’en sortent beaucoup moins bien que les patients dont les tumeurs restent des adénocarcinomes, et il existe actuellement des options de traitement limitées pour ces patients.

“Notre laboratoire se concentre sur la compréhension de la façon dont les tumeurs de la prostate s’éloignent d’un programme glandulaire et sur les moyens de bloquer ce changement de lignée”, a déclaré Alumkal, qui codirige également le programme de recherche translationnelle et clinique chez Rogel.

Une contre-mesure prometteuse

Depuis une décennie, Le laboratoire d’Alumkal a étudié le LSD1. Il ont d’abord montré que le LSD1 était important pour la survie des tumeurs de l’adénocarcinome de la prostate en activant des gènes liés aux cellules souches, des cellules primitives qui donnent naissance à plusieurs types de cellules et qui sont difficiles à éradiquer. Sur cette base, son équipe a cherché à déterminer si le LSD1 joue également un rôle dans le cancer neuroendocrinien de la prostate.

La réponse est oui.

En examinant les tissus de patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, l’équipe a déterminé que le LSD1 était plus fortement exprimé dans les tumeurs neuroendocrines de la prostate que dans les tumeurs de l’adénocarcinome.

Ils ont utilisé une technique appelée interférence ARN pour éliminer le LSD1 des cellules cancéreuses neuroendocrines de la prostate et ont découvert que les modèles de cancer neuroendocrinien de la prostate se développaient moins bien en l’absence de LSD1, démontrant l’importance de LSD1 pour la survie de ces cellules agressives.

Ils ont ensuite découvert que le blocage de l’interaction de LSD1 avec d’autres protéines était une approche plus efficace que le blocage de la fonction enzymatique de LSD1 dans les cellules cancéreuses neuroendocrines de la prostate, conformément à leurs travaux antérieurs sur les tumeurs de l’adénocarcinome de la prostate.

“En fin de compte, nous avons découvert qu’une classe de médicaments – les inhibiteurs allostériques – qui bloquent les interactions protéine-protéine étaient beaucoup plus efficaces pour arrêter le LSD1 et ralentir la croissance des cellules cancéreuses”, a déclaré Anbarasu Kumaraswamy, Ph.D., le premier auteur et post -doctorant au Laboratoire Alumkal.

Découvrir comment Les fonctions de LSD1 dans les tumeurs neuroendocrines de la prostate ont conduit l’équipe à découvrir une autre dimension de cette protéine : LSD1 désactive p53, un gène suppresseur de tumeur qui agit comme un frein dans les cellules cancéreuses.

Lorsque l’équipe a examiné comment les gènes ont changé après l’inhibition de LSD1, la réactivation de p53 est apparue encore et encore dans tous les modèles cellulaires. L’équipe a confirmé que LSD1 éteignait p53, l’empêchant de se lier à l’ADN. Les inhibiteurs de LSD1 ont réactivé p53 et supprimé la croissance tumorale. “Le fait que les lignées cellulaires dépourvues de p53 étaient moins sensibles à l’inhibition de LSD1 nous donne des indices solides sur l’importance de la réactivation de p53 pour les effets anti-tumoraux de l’inhibition de LSD1”, a déclaré Alumkal.

L’équipe a testé des inhibiteurs de LSD1 dans des tumeurs neuroendocrines de la prostate implantées chez des souris. L’un des médicaments testés, le seclidemstat, est en essai clinique de phase 1 dans le sarcome. Dans tous les cas, le seclidemstat a bloqué la croissance des tumeurs, et dans plusieurs tumeurs, il y a eu une régression complète. Fait important, le traitement a été bien toléré sans aucune toxicité observée chez les souris.

Alumkal dit que la recherche indique que l’inhibition du LSD1 avec ce type de médicament est potentiellement bénéfique pour les patients atteints d’un cancer neuroendocrine de la prostate. “Le fait que le médicament que nous avons trouvé soit en test clinique nous donne l’espoir que nous pourrions développer des essais cliniques ciblant le LSD1 dans les cancers agressifs de la prostate à court terme”, a-t-il déclaré. “Ces découvertes pourraient également conduire à une approche plus généralisable pour réactiver la fonction p53 dans d’autres cancers.”

Les auteurs incluent :

Centre de cancérologie UM Rogel : Anbarasu Kumaraswamy, Zhi Duan, Diana Flores, Chao Zhang, Olivia A. Swaim, Eva Rodansky, William K. Storck, Joshua A. Kuleape, Karan Bedi, Rahul Mannan, Xiao-Ming Wang, Aaron Udager, Visweswaran Ravikumar, Armand Bankhead III, Arul M. Chinnaiyan, Arvind Rao, Joel A. Yates, Joshi J. Alumkal

Centre de cancérologie Fred Hutchinson : Peter S. Nelson, Ilsa Coleman

Université de Californie à Los Angeles : John K. Lee

Université de Washington : Colm Morrissey

Université de la santé et des sciences de l’Oregon : Archana Sehrawat, Ya-Mei Hu, Zheng Xia

Le financement comprend : Institut national du cancer (R01 CA251245, P50 CA097186, P50 CA186786, NCI P50 CA186786-07S1, P30 CA046592, P30 CA015704, 5P01 CA163227, 5R01 CA234715, 1R01 CA266452, R3 7 CA214955-01-A1, T32 CA009676 ; ministère de la Défense (W81XWH-20-1-0405, W81XWH-21-1-0539); Prostate Cancer Foundation Challenge Award et Young Investigator Award; the Institute for Prostate Cancer Research (IPCR); Smith Family Scholar Award; Sheppard Family Foundation Sheppard Scholar Award.

Divulgations: J. Alumkal rapporte des honoraires de conseil et de conférencier d’Astellas Pharma, des honoraires de conseil de Dendreon, des honoraires de conseil de Merck, des honoraires de conseil de Bristol Myers Squibb et un soutien à la recherche à son institution d’Astellas Pharma, Zenith Epigenetics et Beactica. A. Rao rapporte qu’il est membre de Voxel Analytics, LLC. P. Nelson fait état d’honoraires de consultation de Merck et de Bristol Myers Squibb et d’un soutien à la recherche de Janssen.

DOI : « LSD1 favorise la reprogrammation des cellules cancéreuses de la prostate en réprimant la signalisation TP53 indépendamment de sa fonction de déméthylase », Aperçu JCI. DOI : 10.1172/jci.insight.167440