Les maladies neurodégénératives, caractérisées par une perte progressive des fonctions cérébrales, résultent principalement de la perte synaptique et de la mort des cellules neuronales du système nerveux central. La maladie d’Alzheimer (MA) est sans doute la maladie neurodégénérative la plus courante conduisant à la démence. L’étiologie et la pathogénie de la maladie d’Alzheimer ne sont pas complètement comprises et les traitements médicamenteux efficaces et modificateurs de la maladie font défaut.
Des travaux antérieurs ont montré que des facteurs génétiques, environnementaux et liés à l’âge, ainsi que des altérations du métabolisme énergétique, de l’autophagie et de la fonction synaptique, contribuent tous à la pathogenèse de la MA. Une nouvelle étude menée par des scientifiques de Recherche Scripps et Massachusetts Institute of Technology (MIT) a trouvé un indice sur la cause moléculaire de Alzheimer. Cet indice peut également expliquer pourquoi les femmes sont plus à risque de contracter la maladie.
Les scientifiques ont découvert que le cerveau des femmes décédées de cette maladie avait des concentrations considérablement plus élevées de complément C3, une protéine de réponse inflammatoire dangereuse qui a subi une modification chimique. De plus, ils ont démontré que l’œstrogène protège généralement contre la formation de ce type de complément C3.
L’auteur principal de l’étude, Stuart Lipton, MD, Ph.D., professeur et titulaire de la chaire dotée de la Step Family Foundation au département de médecine moléculaire de Scripps Research, a déclaré : “Nos nouvelles découvertes suggèrent que la modification chimique d’un composant du système du complément aide à conduire la maladie d’Alzheimer et peut expliquer, au moins en partie, pourquoi la maladie affecte principalement les femmes.”
Le laboratoire de Lipton étudie les processus biochimiques et moléculaires, tels que la protéine S-nitrosylation, qui aboutissent à une version modifiée du complément C3, qui peut être la cause de troubles neurodégénératifs. Ce processus chimique, qui produit une «protéine SNO» modifiée lorsqu’une molécule liée à l’oxyde nitrique (NO) se fixe solidement à un atome de soufre (S) sur un bloc de construction d’acides aminés spécifique des protéines, a été découvert pour la première fois par Lipton et ses collègues. . De petits amas d’atomes, comme le NO, modifient fréquemment les protéines dans les cellules.
Ces modifications activent ou inactivent généralement les fonctions d’une protéine cible. En raison de difficultés techniques, la S-nitrosylation a reçu moins d’attention que d’autres modifications de protéines. Pourtant, Lipton émet l’hypothèse que les «tempêtes SNO» de ces protéines pourraient jouer un rôle important dans le développement de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.
Dans la dernière étude, les scientifiques ont mesuré le nombre de protéines modifiées chez 40 humains post-mortem cerveaux en utilisant de toutes nouvelles techniques pour identifier la S-nitrosylation. Les cerveaux étaient répartis également entre les hommes et les femmes, la moitié provenant de personnes décédées de la maladie d’Alzheimer et l’autre moitié provenant de personnes qui ne l’étaient pas.
Les scientifiques ont trouvé 1 449 protéines distinctes qui avaient été S-nitrosylées dans ces cerveaux. De nombreuses protéines déjà associées à la maladie d’Alzheimer étaient parmi celles qui étaient le plus souvent altérées, dont le complément C3. Étonnamment, les cerveaux des femmes atteintes d’Alzheimer avaient des niveaux de C3 S-nitrosylé (SNO-C3) qui étaient plus de six fois plus élevés que ceux des cerveaux des hommes atteints d’Alzheimer.
Le système du complément est un composant plus ancien du système immunitaire humain en termes d’évolution. La « cascade du complément » comprend une famille de protéines, dont C3, qui peuvent s’activer les unes les autres pour provoquer une inflammation. Depuis plus de 30 ans, les scientifiques savent que, comparés aux cerveaux neurologiquement sains, les cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer présentent des quantités plus élevées de protéines du complément et d’autres indicateurs inflammatoires.
Des études plus récentes ont démontré, en particulier, comment les protéines du complément peuvent provoquer la dégradation des synapses par les cellules immunitaires du cerveau appelées microglies. A ces carrefours, neurones communiquer les uns avec les autres. La perte de synapses est un corrélat important du déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer, et de nombreux scientifiques supposent maintenant que ce mécanisme de destruction des synapses entraîne au moins partiellement le processus de la maladie.
Pourquoi le cerveau des femmes atteintes d’Alzheimer aurait-il une prévalence plus élevée de SNO-C3 ? Les scientifiques ont émis l’hypothèse que l’œstrogène protège explicitement le cerveau des femmes de la nitrosylation C3 S – et que cette protection est perdue lorsque les niveaux d’œstrogène diminuent fortement avec la ménopause. Il existe depuis longtemps des preuves que l’œstrogène, une hormone féminine, peut avoir des effets protecteurs sur le cerveau dans certaines circonstances.
Cette théorie a été validée par des expériences utilisant des cellules cérébrales humaines en culture, qui ont montré que le SNO-C3 augmente à mesure que les niveaux d’œstrogène (-estradiol) diminuent en raison de l’activation d’une enzyme qui produit du NO dans les cellules cérébrales. Cette montée en SNO-C3 déclenche la dégradation des synapses par la microglie.
L’auteur principal de l’étude, Stuart Lipton, MD, Ph.D., a dit, “Pourquoi les femmes sont plus susceptibles de contracter la maladie d’Alzheimer est depuis longtemps un mystère, mais je pense que nos résultats représentent une pièce importante du puzzle qui explique mécaniquement la vulnérabilité accrue des femmes à mesure qu’elles vieillissent.”
“Un aperçu mécaniste de la prédominance féminine dans la maladie d’Alzheimer basé sur la protéine S-nitrosylation aberrante de C3.”
Référence de la revue :
- Hongmei Yang et al. Aperçu mécaniste de la prédominance féminine dans la maladie d’Alzheimer basée sur la protéine S-nitrosylation aberrante de C3. Avancées scientifiques. EST CE QUE JE: 10.1126/sciadv.ade0764
