Une étude révèle comment la protéine TAZ protège les cellules souches hématopoïétiques du vieillissement

Un système immunitaire qui fonctionne bien est essentiel pour la protection contre les infections. Cependant, avec l’âge, le fonctionnement du système immunitaire diminue, ce qui est également dû aux dommages liés à l’âge dans les cellules souches hématopoïétiques (sanguines). Des chercheurs de l’Institut Leibniz sur le vieillissement – Institut Fritz Lipmann (FLI) à Iéna, en Allemagne, ont maintenant découvert comment le co-activateur de la voie de signalisation Hippo, la protéine TAZ, peut protéger les cellules souches hématopoïétiques du vieillissement et ainsi les empêcher de perdre de fonction. De plus, les cellules souches hématopoïétiques vieillissent de manière très hétérogène. En plus des vieilles cellules, on peut aussi trouver des cellules “jeunes” lorsque le mécanisme de protection a bien fonctionné.

Notre sang est constamment régénéré à partir des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Cependant, avec l’âge, ces cellules souches sanguines subissent une perte de fonction et leur potentiel de régénération diminue. Chez les personnes âgées, il existe un autre problème de formation du sang (hématopoïèse) : elles forment moins de lymphocytes (cellules du système immunitaire), elles ne sont donc souvent plus capables de faire face aux infections et ne présentent généralement pas une réponse immunitaire très efficace. après une vaccination.

Il existe déjà de nombreuses indications que ces déficiences liées à la vieillesse résultent principalement de dommages liés à l’âge dans les cellules souches sanguines. On ne sait pas encore comment ces dommages se produisent et s’il existe des mécanismes de protection susceptibles d’en protéger les cellules souches sanguines. Dans une étude récemment publiée dans Communication Nature, chercheurs de l’Institut Leibniz sur le vieillissement – Institut Fritz Lipmann (FLI) et de l’hôpital universitaire d’Iéna à Iéna, en Allemagne ; l’Université de Harvard à Cambridge, Massachusetts ; et ERIBA à Groningen, aux Pays-Bas, ont maintenant utilisé de nouvelles méthodes analytiques au niveau de la cellule unique pour étudier plus en détail ce qui se passe pendant le processus de vieillissement dans les cellules souches hématopoïétiques et quel rôle la protéine TAZ joue dans ce processus.

La voie de signalisation Hippo rend les cellules heureuses à nouveau

Le corps adulte remplace des milliards de cellules chaque jour ; dans ce processus, les cellules existantes sont continuellement remplacées par de “nouvelles” cellules.

Maintenir l’équilibre entre la division cellulaire, la différenciation cellulaire et la mort cellulaire est extrêmement important, car même les plus petits déséquilibres perturbent cet équilibre et contribuent tôt ou tard au développement du cancer ou peuvent entraîner un vieillissement prématuré.

Dr Björn von Eyss, responsable du groupe de recherche “Contrôle transcriptionnel de l’homéostasie tissulaire”, FLI

La voie de signalisation Hippo joue un rôle central dans la régénération des tissus, mais aussi dans le développement du cancer. Il contrôle la division cellulaire dans les organes et les tissus et veille à ce qu’ils prennent et conservent la bonne taille et la bonne forme. “La voie de signalisation Hippo protège les cellules du corps. C’est comme si elle les rendait heureuses à nouveau lorsqu’elles sont exposées à un stress cellulaire”, ajoute le Dr von Eyss. “De nombreux gènes de la voie de signalisation Hippo sont également régulés à la hausse dans la vieillesse, mais jusqu’à présent, on sait peu de choses sur le rôle que ces processus jouent dans le vieillissement.”

L’activité YAP/TAZ est importante pour la régénération des tissus

La voie de signalisation Hippo inhibe l’activité de protéines telles que YAP (Protéine associée au oui) et TAZ (co-activateur transcriptionnel avec motif de liaison PDZ). Ce sont des protéines qui contrôlent la copie de certains gènes sur l’ADN en ARN messager (ARNm) – un processus appelé transcription. Des études récentes ont montré que YAP et TAZ sont également essentiels à la régénération des tissus de l’intestin ou du foie, aidant les cellules à mieux faire face au stress causé par les lésions tissulaires en les reprogrammant dans un état plus primitif.

“Compte tenu de leur rôle important dans la régénération, nous avons analysé l’expression des gènes dans les cellules souches hématopoïétiques de souris jeunes et âgées et testé quels gènes sont régulés à la hausse ou à la baisse avec le vieillissement”, rapporte KyungMok Kim, doctorant au laboratoire du Dr Björn von Eyss. . “Nous avons découvert que les gènes des cellules changent avec le vieillissement. Dans les cellules des vieilles souris, la protéine TAZ était plus fortement induite en tant que co-activateur de la voie Hippo, et plusieurs centaines de gènes étaient régulés positivement.” Le changement lié au vieillissement le plus frappant s’est produit dans le gène Clca3a1, de sorte que les chercheurs ont utilisé ce gène induit par la TAZ comme marqueur sensible pour leurs études ultérieures.

Fait intéressant, le produit génique CLCA3A1 est une protéine qui se trouve à la surface des cellules et induite par la protéine TAZ. En utilisant des anticorps contre CLCA3A1, le groupe de recherche de von Eyss a réussi à identifier une population spécifique de cellules exprimant des niveaux élevés ou faibles de CLCA3A1. En utilisant des méthodes spéciales à cellule unique, telles que ARN-Seq unicellulaire ou ATAC-Seq à cellule uniquedans la plate-forme “Sequencing” de l’Institut, il a également été possible de tracer l’activité TAZ dans chaque cellule individuelle au niveau cellulaire et de la surveiller directement in vivo.

Les cellules souches sanguines vieillissent de manière hétérogène

Les chercheurs ont ainsi découvert que les cellules souches sanguines ne vieillissaient pas uniformément. Au contraire, ils sont très hétérogènes et présentent des populations mixtes. Ainsi, il a été possible d’isoler des sous-populations de souris âgées dans lesquelles les cellules étaient majoritairement âgées, mais également des populations dans lesquelles les cellules étaient dans un état « jeune ». Le modèle d’expression génique de ces cellules avait également tendance à ressembler à celui des jeunes cellules souches hématopoïétiques. Ceci indique que la TAZ peut dans une certaine mesure contrecarrer la perte progressive de la fonction des cellules souches et protéger les cellules souches sanguines en les rajeunissant. Par conséquent, la régulation négative génétique de la TAZ dans les anciennes CSH a entraîné un échec drastique à restaurer le système sanguin lors de la transplantation de ces CSH.

Des possibilités de rajeunissement des cellules souches ?

“Nos nouvelles découvertes ouvrent des perspectives complètement nouvelles pour rendre les cellules souches plus aptes”, déclare KyungMok Kim, résumant les résultats de recherche de l’étude. “D’une part, si nous réussissons à filtrer sélectivement les vieilles cellules souches sanguines des plus jeunes et à les isoler du corps, nous pourrions les utiliser pour pousser le système immunitaire et le rendre à nouveau beaucoup plus actif.” Cette approche de rajeunissement des cellules souches sera étudiée plus en détail dans un projet de suivi financé par l’association Leibniz.

“D’un autre côté, les résultats pourraient nous aider à mieux comprendre pourquoi nous vieillissons si différemment et pourquoi il existe des différences entre l’âge biologique et chronologique”, ajoute le Dr Björn von Eyss. Bien que les cellules aient toutes le même âge chronologiquement, elles vieillissent toujours différemment.

Si l’horloge épigénétique ne fonctionne pas de la même manière dans toutes les cellules de l’organisme, cela pourrait toutefois expliquer les différences d’âge biologique des cellules qui en résultent. L’épigénétique décrit des marqueurs chimiques sur le génome qui n’influencent pas la séquence des éléments constitutifs de l’ADN, mais déterminent comment et quels gènes sont lus. Ce type d’information est également transmis lorsque les cellules se divisent et changent avec le vieillissement. L’hétérogénéité cellulaire – comme le montre cette étude dans les cellules souches hématopoïétiques – pourrait potentiellement résulter de différents marqueurs épigénétiques dans les sous-populations. La compréhension fonctionnelle de ces marqueurs dans les cellules souches hématopoïétiques pourrait ainsi fournir des indices sur le processus de vieillissement et sur les maladies qui y sont associées.