BOSTON – Le déficit en alpha-1 antitrypsine (AATD) est une cause génétique importante et sous-reconnue de maladie du foie. La mutation la plus courante associée à une maladie du foie résulte d’un seul changement dans la séquence d’ADN connu sous le nom de mutation Z – cette mutation entraîne un traitement anormal et une accumulation importante de la protéine AAT dans les cellules hépatiques, qui est le principal type de cellule responsable de la production d’AAT. . Alors que les individus ayant deux copies de la mutation Z (« ZZ ») sont connus depuis longtemps pour être à risque accru de maladie hépatique, il est devenu de plus en plus clair que les individus ayant une seule copie de la mutation Z (« MZ ») ) ont également un risque accru de maladie du foie.
Une nouvelle étude du Boston Medical Center et de la Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine a révélé que des changements dans le traitement des protéines entraînaient des changements importants en aval dans les fonctions cellulaires MZ iHep, y compris une altération des fonctions métaboliques et mitochondriales et que ces changements ressemblaient beaucoup plus à leur maladie. Comparateurs ZZ plutôt que MM. Publié dans Rapports de celluleces résultats fournissent la première preuve que le traitement de l’AAT est impacté non seulement sur les hépatocytes humains ZZ, mais aussi sur les MZ, et que ces changements pourraient contribuer à l’augmentation de la maladie hépatique clinique observée dans les deux populations de patients.
“On estime que 2% de la population américaine pourrait être porteuse de l’allèle Z”, a déclaré Joseph Kaserman, MD, auteur principal, professeur adjoint de médecine à la BU Chobanian & Avedisian School of Medicine et chercheur au Wilson Lab de la BU. /Centre BMC de médecine régénérative (CReM). “Grâce aux percées scientifiques et technologiques, nous sommes en mesure d’étudier des aspects de cette maladie qui n’étaient pas possibles auparavant, et nos découvertes nous aideront grandement à comprendre et finalement à traiter cette maladie.”
Les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) ont fourni la capacité unique d’étudier l’AATD dans les cellules dérivées de patients atteints de la maladie, qui portent toute la constitution génétique de l’individu (y compris les mutations, telles que la mutation Z) et peuvent produire tous les types de cellules dans le corps, y compris les cellules hépatiques. Les iPSC sont également compatibles avec CRISPR/Cas9, une technologie qui permet une édition précise de l’ADN et utilisée pour réparer une (MZ) ou les deux (MM) copies des mutations Z, créant des cellules génétiquement identiques à l’exception de la protéine AAT mutante. Cela a permis aux chercheurs, pour la première fois, de tester les contributions d’un seul allèle Z à la biologie des hépatocytes humains. Après avoir fait passer ces cellules par un processus connu sous le nom de différenciation dirigée pour les transformer en hépatocytes dérivés d’iPSC (iHeps), ils ont découvert que même une seule copie de la mutation Z était suffisante pour modifier de manière significative le traitement de la protéine AAT.
Des recherches futures sont nécessaires pour explorer les processus et mécanismes exacts qui relient la protéine Z retenue au dysfonctionnement qui se produit dans les hépatocytes. De plus, alors que tous les individus porteurs de la mutation Z fabriquent la protéine anormale, seuls certains d’entre eux développent une maladie clinique, ce qui suggère qu’il existe d’autres facteurs contributifs – les chercheurs aimeraient comprendre ce qui peut protéger ou contribuer à la maladie dans les cellules.
“Comme nous n’avons pas de thérapies spécifiques à la maladie pour les personnes atteintes d’une maladie hépatique associée à l’AATD, il est vital pour ces patients que nous acquérions une meilleure compréhension de ce qui se passe exactement dans ces cellules afin que nous puissions potentiellement identifier de nouvelles cibles thérapeutiques à l’avenir”, a déclaré Andrew Wilson, MD, auteur correspondant, pneumologue et directeur du Centre Alpha-1 du Boston Medical Center, et professeur agrégé de médecine à la BU Chobanian & Avedisian School of Medicine.
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À propos du centre médical de Boston
Le Boston Medical Center (BMC) est un centre médical universitaire privé à but non lucratif de 514 lits qui est le principal enseignant affilié à la Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine. C’est le fournisseur le plus important et le plus actif de services de traumatologie et d’urgence en Nouvelle-Angleterre. BMC offre des soins spécialisés pour les problèmes de santé complexes et est une institution de recherche de premier plan, recevant plus de 110 millions de dollars en financement de recherche sponsorisée au cours de l’exercice 2021. Il est le 13e plus grand bénéficiaire de financement aux États-Unis des National Institutes of Health parmi les hôpitaux indépendants. WellSense Health Plan a été fondé en 1997 sous le nom de Boston Medical Center HealthNet Plan, maintenant l’un des MCO Medicaid les mieux classés du pays, en tant qu’organisation de soins gérés à but non lucratif. Boston Medical Center et Chobanian & Avedisian SOM sont partenaires de Boston HealthNet – 12 centres de santé communautaires axés sur la fourniture de soins de santé exceptionnels aux résidents de Boston. Pour plus d’informations, s’il vous plaît visitez http://www.bmc.org.
Le titre de l’article
La modélisation iPSC-hépatocytes humains de l’hétérozygotie alpha-1 antitrypsine révèle une dérégulation métabolique et une hétérogénéité cellulaire
Date de publication des articles
6-déc-2022
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