Malgré des progrès significatifs dans le traitement du cancer du sein, les tumeurs qui ne répondent pas à l’hormonothérapie, aux médicaments ciblés ou à la chimiothérapie restent difficiles à traiter. Les chercheurs de l’Université de Tulane ont maintenant déterminé comment ces cancers persistent après la chimiothérapie et pourquoi ils ne répondent pas bien aux immunothérapies.
Selon leur étudePublié dans Cancer de la nature, survivre à la chimiothérapie déclenche de multiples points de contrôle immunitaires qui protègent les cellules cancéreuses du sein contre différentes lignes d’attaque immunitaire. En conséquence, les inhibiteurs de points de contrôle peuvent tuer les cellules tumorales exprimant un point de contrôle tout en échappant à l’attaque immunitaire.
“La tumeur se transforme complètement après le traitement de chimiothérapie en cette chose qui est essentiellement conçue pour bloquer le système immunitaire”, a déclaré l’auteur correspondant James Jackson, PhD, professeur agrégé de biochimie et de biologie moléculaire à la Tulane University School of Medicine.
Il a également déclaré : « Les cancers du sein ne répondent pas bien aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, mais on n’a jamais vraiment compris pourquoi. Nous avons découvert qu’ils évitent la clairance immunitaire en exprimant un programme complexe et redondant de gènes de point de contrôle et de gènes modulateurs immunitaires.
Les chercheurs ont étudié le processus dans les tumeurs du sein chez la souris et chez l’homme et ont identifié 16 gènes de point de contrôle immunitaire qui codent pour des protéines conçues pour inactiver les lymphocytes T anticancéreux. Les tumeurs qui répondent le moins bien à la chimiothérapie entrent dans un état de sénescence cellulaire au lieu de mourir après traitement.
Les chercheurs ont découvert deux populations majeures de ces cellules tumorales sénescentes, chacune exprimant différents points de contrôle immunitaire activés par des voies de signalisation spécifiques. L’équipe a ensuite montré que les programmes d’évasion immunitaire dans les cellules tumorales nécessitaient à la fois une chimiothérapie pour induire un état de sénescence et des signaux provenant de cellules non tumorales.
“Nous sommes parmi les premiers à étudier la tumeur qui survit après la chimiothérapie, appelée maladie résiduelle, pour voir quel type de cibles d’immunothérapie sont exprimées”, a déclaré le premier auteur de l’étude, Ashkan Shahbandi, étudiant en médecine/doctorat en Le laboratoire de Jackson.
La caractérisation par l’équipe de la maladie résiduelle a révélé des populations distinctes de cellules tumorales. La première population présentait des gènes de réponse à l’interféron, caractérisés par CD274dont l’expression nécessitait une chimiothérapie pour améliorer l’accessibilité de la chromatine, permettant le recrutement du facteur de transcription IRF1.
Une deuxième population a été caractérisée par la signalisation p53, caractérisée par l’expression de CD80. Le traitement des tumeurs mammaires par chimiothérapie suivie d’un ciblage des axes PD-L1 et/ou CD80 a entraîné une accumulation marquée de lymphocytes T et une réponse améliorée.
L’équipe a testé une combinaison de médicaments destinés à ces différents points de contrôle immunitaire. Bien que la réponse puisse être améliorée, ces stratégies n’ont pas réussi à éradiquer complètement la majorité des tumeurs.
“Nos résultats révèlent le défi d’éliminer la maladie résiduelle peuplée de cellules sénescentes qui activent des programmes immunitaires inhibiteurs complexes”, a déclaré Jackson. “Les patientes atteintes d’un cancer du sein auront besoin de stratégies rationnelles et personnalisées qui ciblent les points de contrôle spécifiques induits par le traitement de chimiothérapie.”
Il y a eu un intérêt constant pour améliorer le traitement du cancer du sein en le rendant plus personnalisé. L’I-SPY 2 (Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging And moLecular Analysis) a récemment défini de nouveaux sous-types de cancer du sein spécifiques à des biomarqueurs pour les patients à haut risque, dans le cadre de l’essai I-SPY 2. Ils espèrent que les sous-types reflètent la réactivité aux traitements médicamenteux et devraient aider à guider la thérapie ciblée. L’équipe a également déterminé que les meilleurs schémas de sous-typage intègrent les phénotypes immunitaire, de réparation de l’ADN, luminal et HER2.
