En utilisant ce qu’ils considèrent comme le premier modèle de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de patients et un système d’organoïdes de la moelle épinière (SCO), l’équipe a montré que les SCO de l’AMS présentaient un développement anormal, notamment une spécification défectueuse des cellules souches neurales (NSC) et des cellules progénitrices. Leurs résultats ont mis en évidence la possibilité que des défauts de développement neurologique précoces puissent être à l’origine d’une dégénérescence ultérieure des motoneurones.
Dans leur article publié dans Rapports sur les cellules de médecine («Des organoïdes isogéniques dérivés de patients révèlent des défauts de développement neurologique précoces dans l’initiation de l’amyotrophie spinale”, Natalia Rodriguez-Muela, Ph. D., responsable de la recherche, et ses collègues ont suggéré que leurs résultats pourraient indiquer que “… les interventions postnatales augmentant le SMN pourraient ne pas modifier complètement la pathologie de l’AMS chez tous les patients.” Les chercheurs affirment que la nouvelle plateforme fournit également un système précis pour étudier fonctionnellement les voies moléculaires alternatives impliquées dans la génétique et la pathologie de l’AMS. Rodriguez-Muela est chef de groupe de recherche sur le site de DZNE à Dresde et au Centre de thérapies régénératives de Dresde (CRTD) de l’Université de technologie de Dresde.
Les auteurs ont écrit que de plus en plus de preuves suggèrent que les maladies neurodégénératives (MN) pourraient avoir une composante développementale. Pourtant, alors que des maladies telles que la sclérose latérale amyotrophique familiale, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington ont été liées à des mutations ou des délétions génétiques causales, la pathologie de la maladie n’apparaît souvent que des décennies après la naissance, ce qui a conduit à un manque d’études développementales sur ces troubles. Cependant, l’équipe a poursuivi : « Des preuves récentes suggèrent des altérations neurodéveloppementales qui pourraient révolutionner la manière dont ces MN sont étudiées, diagnostiquées et traitées. »
Dans l’AMS, les neurones de la moelle épinière dégénèrent, entraînant une paralysie et une atrophie musculaire. La maladie se manifeste généralement pendant l’enfance et peut entraîner une mort prématurée. L’AMS est causée par des mutations ou des délétions du gène SMN1, qui code la protéine SMN. Ces mutations entraînent une déficience de SMN, qui est essentielle pour les neurones impliqués dans le contrôle moteur.
Plus récemment, des traitements médicaux ont été mis au point pour remédier à la carence en protéines au moyen de la thérapie génique. L’intervention peut commencer quelques jours après la naissance. Cependant, bien que cette approche puisse atténuer les symptômes de la maladie, l’expérience montre qu’elle ne permet pas de guérir.
Les études menées par l’équipe dirigée par le DZNE suggèrent désormais d’élargir la perspective dans la recherche de meilleures thérapies. « La perception actuelle de l’AMS se concentre sur la maladie après la naissance, lorsque la structure de base du système nerveux est en grande partie formée », a déclaré Rodríguez-Muela. « Cette vision ignore que les phénomènes liés à la maladie pourraient survenir bien avant, lorsque le système nerveux est encore en développement. » Comme l’ont commenté les chercheurs dans leur article, « nous avons émis l’hypothèse que la dégénérescence MN dans l’AMS est imprimée au cours du développement précoce. »
Rodríguez-Muela a ajouté : « En fait, nos études suggèrent que l’amyotrophie spinale est associée à des anomalies du développement embryonnaire jusqu’alors inconnues. Nous pensons donc qu’il existe un prélude jusqu’ici méconnu à cette maladie et que des interventions allant au-delà des thérapies existantes sont nécessaires. »
Pour leurs recherches, Rodríguez-Muela et ses collègues ont créé des organoïdes qui récapitulent les caractéristiques clés de la moelle épinière et du tissu musculaire. Ces échantillons complexes et minuscules de tissu généré artificiellement, chacun d’eux de la taille d’un grain de riz, ont été cultivés à partir de cellules souches pluripotentes induites par l’homme dérivées de cellules cutanées de personnes atteintes d’AMS.
« C’est la première fois que des organoïdes de cette complexité sont générés pour étudier l’AMS », a déclaré Rodríguez-Muela. « Bien qu’il s’agisse de systèmes modèles qui présentent certaines limites, ils sont assez proches de la situation réelle, car ils comprennent une diversité de types de cellules et de structures tissulaires qui se produisent dans le corps humain. »
Les scientifiques ont pu étudier les différentes étapes de développement des organoïdes au fil du temps. « La phase la plus précoce que nous pouvons imiter avec notre modèle d’organoïde correspond à celle d’un embryon humain de quelques semaines. Cependant, nous ne reproduisons que la moelle épinière et le tissu musculaire. À partir de la phase de développement précoce, nous pouvons aller jusqu’à la situation après la naissance, en particulier celle observée chez les patients atteints d’AMS », a expliqué Rodríguez-Muela.
Les scientifiques ont découvert des différences significatives entre les organoïdes présentant une pathologie SMA et les spécimens sains. Plus précisément, les cellules souches des organoïdes SMA avaient tendance à se développer prématurément en neurones de la moelle épinière. De plus, il y avait une distorsion dans la population cellulaire, dans la mesure où il y avait moins de neurones que la normale, qui étaient également très vulnérables, et plus de cellules musculaires dérivées des cellules souches. « Nous avons étudié le rôle fonctionnel du SMN dans le développement précoce, découvrant que les SCO SMA présentaient une croissance défectueuse et retardée par rapport à leurs homologues isogéniques ou sains, avec une spécification défectueuse des cellules souches neurales (NSC) et des cellules progénitrices », ont-ils écrit. « Le séquençage longitudinal de l’ARN monocellulaire (scRNA-seq) et l’analyse transcriptomique ciblée ont indiqué des distributions cellulaires différentielles dans les SCO SMA, avec un biais des progéniteurs neuromésodermiques (NMP) en faveur de l’identité des cellules musculaires. À l’appui de leurs découvertes sur les organoïdes, Rodríguez-Muela et ses collègues ont également observé des effets similaires chez des embryons de souris atteints d’une pathologie de type SMA.
Ces cultures de tissus ont également permis d’obtenir un autre résultat important. « Lorsque nous avons corrigé le défaut génétique associé à l’AMS, nous avons quand même observé des anomalies du développement, bien que dans une moindre mesure », a déclaré Rodríguez-Muela. « Cela suggère que la restauration du gène, comme le font en quelque sorte les thérapies actuelles, ne suffit probablement pas à modifier complètement la pathologie de l’AMS. Cela correspond à l’expérience clinique à ce jour. Je pense donc que nous devons nous attaquer aux anomalies du développement si nous voulons améliorer le traitement de l’AMS. »
« Dans l’ensemble, notre nouvelle plateforme indique un rôle développemental précoce du SMN, suggérant que la restauration postnatale du SMN pourrait ne pas corriger complètement les phénotypes pathologiques chez tous les patients atteints d’AMS », a déclaré l’équipe. « Ces informations constituent une base pour de futures études visant à découvrir les événements moléculaires régissant les défauts de développement précoces précédant la progression de l’AMS et la perte sélective de MN. »
Rodríguez-Muela soupçonne que la cause des défauts de développement observés pourrait résider dans une régulation génétique défectueuse. « Il ne s’agit peut-être pas seulement de savoir si le gène produisant la protéine SMN est défectueux ou non. Il est peut-être également pertinent de savoir si la déficience de cette protéine affecte d’autres gènes essentiels au développement précoce de l’embryon. Il pourrait y avoir un effet régulateur. En fait, nous ne le savons pas encore, mais c’est une possibilité plausible », a-t-elle souligné. « Je pense que cette idée devrait être explorée plus avant. À long terme, cela pourrait conduire à des thérapies améliorées combinant des approches existantes avec des médicaments ciblant la régulation génétique. Autrement dit, ils devraient agir sur ce que l’on appelle « l’épigénétique ». Afin de minimiser les anomalies du développement, ce traitement devrait très probablement être appliqué en début de grossesse. Si les tests prénatals indiquent une SMA, cela pourrait être une option thérapeutique ».
2024-07-27 00:55:19
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