Des chercheurs ont découvert le mécanisme moléculaire derrière la dégradation des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL) par la protéine PCSK9. Ces récepteurs sont responsables de la régulation des niveaux de cholestérol, le principal composant des particules de LDL, dans le sang.
Une équipe de recherche dirigée par des Canadiens a fait une découverte révolutionnaire dans sa quête pour comprendre les mécanismes sous-jacents des maladies cardiovasculaires et de certains cancers. Ils ont identifié le mécanisme moléculaire par lequel la protéine PCSK9 détruit le récepteur des lipoprotéines de basse densité, les particules de cholestérol les plus riches du sang.
La recherche, dirigée par Nabil G. Seidah, directeur de l’Unité de recherche en neuroendocrinologie biochimique à l’Institut de recherches cliniques de Montréal et professeur de médecine à l’Université de Montréal, a été publiée dans la revue Métabolisme moléculaire.
Ses travaux ont été menés en collaboration avec Carole Fruchart Gaillard et ses collègues du Département Médicaments et technologies pour la santé de l’Université de Paris-Saclay, ainsi qu’avec des scientifiques du département de pharmacie de l’Université de Pise, en Italie.
Les lipoprotéines de basse densité, ou LDL, peuvent s’accumuler dans le sang et entraîner l’athérosclérose et les maladies cardiaques. Le niveau de LDL et du cholestérol qui lui est associé (LDLc) est directement modulé par la capacité des récepteurs LDL (LDLR) à collecter les LDL dans le sang et à les internaliser, principalement dans les cellules du foie. Le LDLR de surface entraîne le LDL dans la cellule où il est capturé, et le LDLR retourne à la surface pour un autre cycle de capture.
Rares cas liés à la protéine PCSK9
La plupart des cas d’hypercholestérolémie familiale sont liés à un dysfonctionnement du LDLR. Mais des cas plus rares ont été liés à la protéine PCSK9, que le laboratoire de Seidah a découverte en 2003. PCSK9 est également présent dans la circulation sanguine où il s’associe au LDLR et favorise sa dégradation par les cellules hépatiques, l’empêchant de revenir à la surface pour capturer les LDL. Certains patients hypercholestérolémiques ont un « super PCSK9 » qui favorise la dégradation du LDLR.
Ces dernières années, des traitements très efficaces ont été mis à la disposition des patients qui inhibent la fonction (appelée anticorps monoclonal) ou réduisent le niveau (appelé ARNi) de PCSK9 dans le sang, entraînant des quantités plus importantes de LDLR qui assurent une diminution de LDLc de plus de 60 pour cent par rapport aux statines conventionnelles.
Désormais, les travaux de Seidah et de son équipe lèvent le voile sur le mécanisme jusque-là incompris par lequel PCSK9 entraîne le LDLR vers les lysosomes, où les cellules dégradent le complexe PCSK9-LDLR.
Un complexe de trois protéines partenaires
Dans leur laboratoire, Seidah et son équipe ont effectué des analyses structurelles qui ont révélé la formation d’un complexe de trois protéines partenaires PCSK9, dont le LDLR, CAP1 et HLA-C.
Protéine clé du système immunitaire, HLA-C s’est avéré jouer un rôle essentiel : il dirige l’ensemble du complexe vers les lysosomes. HLA-C permet la reconnaissance du « soi », et stimule également l’activité anti-tumorale des lymphocytes T.
PCSK9, pour sa part, aide à protéger contre la croissance des tumeurs et des métastases associées en augmentant le niveau de HLA-C à la surface des cellules.
En fin de compte, l’espoir est que des inhibiteurs puissent être développés qui empêcheraient l’interaction de PCSK9 et HLA-C et bloqueraient la fonction de PCSK9 sur LDLR et HLA-C.
Cette percée pourrait ensuite être appliquée en pratique clinique pour traiter les pathologies cardiovasculaires ainsi que divers types de cancer et de métastases chez les patients.
Reference: “Molecular interactions of PCSK9 with an inhibitory nanobody, CAP1 and HLA-C: Functional regulation of LDLR levels” by Carole Fruchart Gaillard, Ali Ben Djoudi Ouadda, Lidia Ciccone, Emmanuelle Girard, Sepideh Mikaeeli, Alexandra Evagelidis, Maïlys Le Dévéhat, Delia Susan-Resiga, Evelyne Cassar Lajeunesse, Hervé Nozach, Oscar Henrique Pereira Ramos, Aurélien Thureau, Pierre Legrand, Annik Prat, Vincent Dive and Nabil G. Seidah, 22 December 2022, Métabolisme moléculaire.
DOI : 10.1016/j.molmet.2022.101662
L’étude a été financée par la Fondation des IRSC, une chaire du Canada en protéolyse des précurseurs, et la Fondation Leducq. L’association SOLEIL a également fourni du matériel de recherche.
