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Au milieu de la « renaissance » psychédélique, un défi majeur limite quelque peu l’adoption de composés à base de psychédéliques dans un contexte clinique. Bien qu’une série d’études aient démontré une certaine efficacité de l’utilisation de substances psychédéliques pour traiter les troubles psychiatriques, comment ces effets sont obtenus n’est pas si clair.
« Il est important de réfléchir aux mécanismes cellulaires sur lesquels agissent ces psychédéliques », Christina Kimprofesseur adjoint de neurologie au Centre de neurosciences et à la faculté de médecine de l’Université de Californie (UC) Davis, et affilié à l’Institut UC Davis pour les psychédéliques et les neurothérapies, ditForts de ces connaissances, les chercheurs pourraient améliorer les résultats pour les patients en concevant différentes versions des composés qui entraînent moins d’effets secondaires.
Le laboratoire de Kim à l’UC Davis développe des approches moléculaires et optiques qui aident à l’étude de l’organisation et de la fonction neuronales. En collaboration avec David Olsondirectrice fondatrice de l’Institut des psychédéliques et des neurothérapies et professeure aux départements de chimie et de biochimie et de médecine moléculaire, son groupe de recherche a développé un outil non invasif à base de protéines capable de suivre les neurones et les biomolécules activés par les drogues psychédéliques.
Le Split-TurboID activé par le Ca2+, ou CaST en abrégé, permet aux scientifiques de marquer et de suivre rapidement les processus de signalisation moléculaire dans le cerveau avec une durée d’exécution de 10 à 30 minutes, contre plusieurs heures.
La recherche est publiée dans Méthodes de la nature
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Marquage des neurones dans des fenêtres brèves et définies par l’utilisateur
La concentration en calcium est un marqueur de référence pour le suivi de l’activité des neurones. Lorsque les neurones sont très actifs, leurs concentrations intracellulaires de calcium augmentent.
« Nous avons conçu une enzyme dépendante de l’activité qui peut fixer une petite poignée biochimique aux cellules activées présentant un taux élevé de calcium intracellulaire. Notre stratégie consistait à repenser et à réutiliser une enzyme de marquage de proximité, split-TurboID16, pour signaler une augmentation du calcium intracellulaire dans les cellules vivantes en marquant les protéines avec une molécule de biotine délivrée de manière exogène », ont déclaré les chercheurs décrit.
Des enzymes de marquage de proximité comme split-TurboID16 ont été utilisées pour marquer des protéines en vue d’une analyse et d’un enrichissement en aval sur une période de plusieurs jours. Kim et ses collègues ont conçu ce système de manière à ce que les neurones puissent être marqués enzymatiquement dans des fenêtres temporelles brèves et définies par l’utilisateur. Une fois marqués, les neurones peuvent ensuite être détectés à l’aide de méthodes existantes de détection de la biotine.
« Nous avons conçu ces protéines en laboratoire qui peuvent être intégrées dans l’ADN puis placées dans des virus adéno-associés inoffensifs », a déclaré Kim. dit« Une fois que nous avons introduit l’outil CaST et ces protéines dans les neurones, elles incubent à l’intérieur des cellules et commencent à s’exprimer. »
Le CaST a été utilisé pour marquer les neurones du cortex préfrontal dans le cerveau de la souris après administration de psilocybine. Cette zone du cerveau est associée à plusieurs troubles cérébraux et connaît également une croissance neuronale et une connectivité renforcée après administration de psychédéliques.
Neurones de souris traités avec la nouvelle technique de marquage CaST développée à l’UC Davis. CaST permet un marquage rapide des cellules cérébrales lorsqu’elles réagissent à des drogues psychédéliques telles que la psilocybine ou le LSDCrédit : Run Zhang/UC Davis.
Kim et ses collègues ont pu mesurer comment la psilocybine module l’activité neuronale dans cette zone du cerveau tout en mesurant simultanément un corrélat comportemental hallucinogène des drogues psychédéliques chez les animaux, la réponse aux contractions de la tête (HTR).
« Ce qui est bien avec CaST, c’est qu’il peut être utilisé sur un animal qui se comporte librement », a déclaré Kim ditD’autres techniques de marquage nécessitent que les têtes des modèles de laboratoire soient stabilisées pour obtenir des images de haute qualité.
Elle a continué« La biotine est également un excellent substrat de marquage car il existe de nombreux outils commerciaux préexistants qui peuvent signaler si la biotine est présente ou non simplement par une simple méthode de coloration et d’imagerie. »
Comment les psychédéliques bénéficient-ils aux profils cellulaires des personnes atteintes de troubles cérébraux ?
L’équipe de recherche continue de développer l’outil CaST pour obtenir un étiquetage cellulaire à l’échelle du cerveau, tout en étudiant de nouvelles façons d’enrichir les protéines produites par les substances psychédéliques affectant les neurones. Dans l’ensemble, ils visent à comprendre pourquoi et comment les substances psychédéliques peuvent être bénéfiques pour les personnes atteintes de troubles cérébraux et leurs phénotypes cellulaires.
« Nous pouvons envoyer ces échantillons à la Centre de protéomique de l’Université de Californie à Davis et ils peuvent nous donner une image impartiale de toutes les protéines que nous avons identifiées », a déclaré Kim dit« Nous voulons examiner l’intégralité de leur contenu en termes de protéines qu’ils expriment, de gènes qu’ils expriment, et essayer de voir ce qui est différent chez les animaux traités à la psilocybine par rapport aux animaux témoins ou aux modèles animaux de maladies. »
Référence: Zhang R, Anguiano M, Aarrestad IK et al. Marquage biochimique rapide de l’historique de l’activité cellulaire in vivo. Méthodes Nat. 2024. doi: 10.1038/s41592-024-02375-7
2024-08-06 14:14:58
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