Selon les chercheurs, les résultats fournissent une base encourageante pour développer des traitements efficaces contre le glioblastome.
Nouvelle percée dans le traitement du glioblastome, un type de cancer actuellement incurable.
Des recherches révolutionnaires à Université de Tel-Aviv réussi à éradiquer le glioblastome, une forme mortelle de cancer du cerveau. Les chercheurs ont obtenu ce résultat en développant une stratégie basée sur leur découverte de deux mécanismes cruciaux dans le cerveau qui favorisent la croissance et la survie des tumeurs : l’un protège les cellules cancéreuses du système immunitaire, tandis que l’autre fournit l’énergie nécessaire à la croissance rapide de la tumeur. La recherche a découvert que les astrocytes, qui sont des cellules cérébrales, régulent les deux méthodes, et que lorsqu’ils ne sont pas là, les cellules tumorales meurent et sont éliminées.
Rita Perelroizen, titulaire d’un doctorat. étudiant, a servi de chercheur principal de l’étude. Elle a collaboré avec le professeur Eytan Ruppin du Instituts nationaux de la santé (NIH) aux États-Unis et a été supervisé par le Dr Lior Mayo de la Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research et de la Sagol School of Neuroscience de Tel Aviv. L’étude vient d’être publiée dans la revue Cerveau et a été mis en évidence avec des scientifiques commentaire.
Une courte vidéo expliquant la recherche. Crédit : Université de Tel-Aviv
Les chercheurs expliquent : « Le glioblastome est un cancer du cerveau extrêmement agressif et invasif, pour lequel il n’existe aucun traitement efficace connu. Les cellules tumorales sont très résistantes à toutes les thérapies connues et, malheureusement, l’espérance de vie des patients n’a pas augmenté de manière significative au cours des 50 dernières années. Nos découvertes fournissent une base prometteuse pour le développement de médicaments efficaces pour le traitement du glioblastome et d’autres types de tumeurs cérébrales.
Dr A.S. Lior May. Crédit : Université de Tel-Aviv
Dr Mayo : « Ici, nous avons relevé le défi du glioblastome sous un nouvel angle. Au lieu de nous concentrer sur la tumeur, nous nous sommes concentrés sur son microenvironnement de soutien, c’est-à-dire le tissu qui entoure les cellules tumorales. Plus précisément, nous avons étudié les astrocytes – une classe majeure de cellules cérébrales qui soutiennent le fonctionnement normal du cerveau, découvertes il y a environ 200 ans et nommées pour leur forme en étoile. Au cours de la dernière décennie, nos recherches et celles d’autres ont révélé des fonctions supplémentaires des astrocytes qui atténuent ou aggravent diverses maladies du cerveau. Au microscope, nous avons découvert que les astrocytes activés entouraient les tumeurs du glioblastome. Sur la base de cette observation, nous avons entrepris d’étudier le rôle des astrocytes dans la croissance tumorale du glioblastome.
En utilisant un modèle animal, dans lequel ils pouvaient éliminer les astrocytes actifs autour de la tumeur, les chercheurs ont découvert qu’en présence d’astrocytes, le cancer tuait tous les animaux atteints de tumeurs glioblastomes en 4 à 5 semaines. En appliquant une méthode unique pour éradiquer spécifiquement les astrocytes proches de la tumeur, ils ont observé un résultat spectaculaire : le cancer a disparu en quelques jours et tous les animaux traités ont survécu. De plus, même après l’arrêt du traitement, la plupart des animaux ont survécu.
Dr Mayo : « En l’absence d’astrocytes, la tumeur a rapidement disparu et, dans la plupart des cas, il n’y a pas eu de rechute, ce qui indique que les astrocytes sont essentiels à la progression et à la survie de la tumeur. Par conséquent, nous avons étudié les mécanismes sous-jacents : comment les astrocytes se transforment-ils des cellules qui soutiennent l’activité cérébrale normale en cellules qui soutiennent la croissance des tumeurs malignes ? » Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont comparé l’expression génique d’astrocytes isolés de cerveaux sains et de tumeurs glioblastomes.
Le Dr Lior Mayo avec des étudiants. Crédit : Université de Tel-Aviv
Ils ont trouvé deux différences principales – identifiant ainsi les changements que subissent les astrocytes lorsqu’ils sont exposés au glioblastome. Le premier changement concernait la réponse immunitaire au glioblastome.
Dr Mayo : « La masse tumorale comprend jusqu’à 40 % de cellules immunitaires, principalement des macrophages recrutés dans le sang ou dans le cerveau lui-même. De plus, les astrocytes peuvent envoyer des signaux qui appellent les cellules immunitaires aux endroits du cerveau qui ont besoin de protection. Dans cette étude, nous avons constaté que les astrocytes continuent de remplir ce rôle en présence de tumeurs glioblastomes. Cependant, une fois que les cellules immunitaires invoquées atteignent la tumeur, les astrocytes les « persuadent » de « changer de camp » et de soutenir la tumeur au lieu de l’attaquer. Plus précisément, nous avons découvert que les astrocytes modifient la capacité des cellules immunitaires recrutées à attaquer la tumeur à la fois directement et indirectement, protégeant ainsi la tumeur et facilitant sa croissance.
Le deuxième changement par lequel les astrocytes soutiennent le glioblastome consiste à moduler leur accès à l’énergie – via la production et le transfert de cholestérol vers les cellules tumorales.
Dr Mayo : « Les cellules malignes du glioblastome se divisent rapidement, un processus qui demande beaucoup d’énergie. L’accès aux sources d’énergie dans le sang étant interdit par la barrière hémato-encéphalique, ils doivent obtenir cette énergie à partir du cholestérol produit dans le cerveau lui-même – à savoir dans l ‘«usine de cholestérol» des astrocytes, qui fournit généralement de l’énergie aux neurones et autres cellules cérébrales. . Nous avons découvert que les astrocytes entourant la tumeur augmentent la production de cholestérol et le fournissent aux cellules cancéreuses. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que, puisque la tumeur dépend de ce cholestérol comme principale source d’énergie, l’élimination de cet approvisionnement affamera la tumeur.
Ensuite, les chercheurs ont modifié les astrocytes proches de la tumeur pour qu’ils cessent d’exprimer une protéine spécifique qui transporte le cholestérol (ABCA1), les empêchant ainsi de libérer du cholestérol dans la tumeur. Une fois de plus, les résultats ont été spectaculaires : sans accès au cholestérol produit par les astrocytes, la tumeur est morte de faim en quelques jours seulement. Ces résultats remarquables ont été obtenus à la fois dans des modèles animaux et dans des échantillons de glioblastome prélevés sur des patients humains et sont cohérents avec l’hypothèse de famine des chercheurs.
Le Dr Mayo note : « Ces travaux jettent un nouvel éclairage sur le rôle de la barrière hémato-encéphalique dans le traitement des maladies du cerveau. Le but normal de cette barrière est de protéger le cerveau en empêchant le passage de substances du sang vers le cerveau. Mais en cas de maladie cérébrale, cette barrière rend difficile l’administration de médicaments au cerveau et est considérée comme un obstacle au traitement. Nos résultats suggèrent que, au moins dans le cas spécifique du glioblastome, la barrière hémato-encéphalique pourrait être bénéfique pour les futurs traitements, car elle génère une vulnérabilité unique : la dépendance de la tumeur au cholestérol produit par le cerveau. Nous pensons que cette faiblesse peut se traduire par une opportunité thérapeutique unique. »
Le projet a également examiné les bases de données de centaines de patients atteints de glioblastome humain et les a corrélées avec les résultats décrits ci-dessus.
Les chercheurs expliquent : « Pour chaque patient, nous avons examiné les niveaux d’expression des gènes qui soit neutralisent la réponse immunitaire, soit fournissent à la tumeur un apport énergétique basé sur le cholestérol. Nous avons constaté que les patients présentant une faible expression de ces gènes identifiés vivaient plus longtemps, soutenant ainsi le concept selon lequel les gènes et les processus identifiés sont importants pour la survie des patients atteints de glioblastome.
Le Dr Mayo conclut : « Actuellement, des outils pour éliminer les astrocytes entourant la tumeur sont disponibles dans des modèles animaux, mais pas chez l’homme. Le défi consiste maintenant à développer des médicaments qui ciblent les processus spécifiques dans les astrocytes qui favorisent la croissance tumorale. Alternativement, les médicaments existants peuvent être réutilisés pour inhiber les mécanismes identifiés dans cette étude. Nous pensons que les percées conceptuelles fournies par cette étude accéléreront le succès dans la lutte contre le glioblastome. Nous espérons que nos découvertes serviront de base au développement de traitements efficaces pour ce cancer mortel du cerveau et d’autres types de tumeurs cérébrales.
Références:
“La régulation immunométabolique des astrocytes du microenvironnement tumoral entraîne la pathogénicité du glioblastome” par Rita Perelroizen, Bar Philosoph, Noga Budick-Harmelin, Tom Chernobylsky, Ariel Ron, Rotem Katzir, Dor Shimon, Adi Tessler, Orit Adir, Anat Gaoni-Yogev, Tom Meyer, Avivit Krivitsky, Nuphar Shidlovsky, Asaf Madi, Eytan Ruppin et Lior Mayo, 28 juillet 2022, Cerveau.
DOI : 10.1093/cerveau/awac222
“Forced but effective partners in crime: how astrocytes drive the progression of glioblastoma” par Kai Murk et Robert Hülse, 18 août 2022, Cerveau.
DOI : 10.1093/cerveau/awac302
