En 2019, des chercheurs ont annoncé la découverte d’une personne exceptionnellement résiliente : une Colombienne qui portait dans ses gènes une bombe à retardement qui aurait dû déclencher une forme précoce et agressive de la maladie d’Alzheimer, à partir de la quarantaine. Mais pendant trois décennies, la bombe n’a pas explosé.
Les scientifiques ont étudié son ADN et scanné son remarquable cerveau, pour finalement relier sa protection à un version rare du gène APOE, appelée variante de Christchurch. Elle en avait deux exemplaires. L’histoire extraordinaire de Aliria Rosa Piedrahita de Villegasqui a fini par développer une démence à l’âge de 70 ans et est décédée d’un cancer à 77 ans, a été une source d’inspiration pour une maladie qui touche des millions de personnes, pour lesquelles l’espoir est souvent rare.
Mais elle n’était qu’une patiente. Cela laissait un doute tenace : cette affaire pourrait-elle détenir la clé d’une nouvelle façon de conjurer la maladie d’Alzheimer ? Ou était-ce un cas isolé ?
Dans une étude publiée mercredi dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, les chercheurs ont rapporté que 27 membres de la même famille colombienne élargie présentaient un risque génétique de maladie d’Alzheimer, ainsi qu’un seul exemplaire de Christchurch. Le déclin cognitif de ce groupe singulier a été retardé d’environ cinq ans, ce qui suggère qu’un médicament qui émule le gène pourrait avoir des effets similaires.
“On nous apprend en médecine à faire attention à ne pas tirer trop de conclusions” d’un seul patient, a déclaré Joseph F. Arboleda-Velasquez, scientifique associé au Mass Eye and Ear de Boston et co-auteur de l’étude. « Peut-être que c’était lié à quelque chose qu’elle mangeait ou ne mangeait pas. C’est peut-être quelque chose lié à l’eau de la maison. L’idée de retrouver 27 personnes – certaines vivaient en ville, d’autres dans des zones rurales – augmente notre confiance dans la découverte – et montre que les résultats sont reproductibles.
Un aperçu clé d’une dose de protection plus faible
Francisco Lopera, neurologue à l’Université d’Antioquia à Medellín, en Colombie, a commencé à soigner des patients souffrant d’une forme héréditaire agressive de la maladie d’Alzheimer il y a quatre décennies.
Les troubles cognitifs ont commencé vers la quarantaine. La démence à part entière s’est développée avant l’âge de 50 ans. Les patients sont décédés dans la soixantaine. Les chercheurs ont attribué la maladie à une mutation du gène Presenilin 1, dont on sait maintenant qu’il est porté par environ 1 200 personnes au sein d’une famille élargie.
Piedrahita de Villegas a montré aux scientifiques qu’il était possible de défier ce sombre destin génétique. Mais pour qu’un patient exceptionnel puisse bénéficier d’une vision médicale plus large, les scientifiques doivent avoir la confirmation que le gène produit l’effet bénéfique – et peut faire de même chez d’autres personnes.
Les gens portent deux copies du gène APOE, une héritée de chaque parent. Avoir deux exemplaires de la version de Christchurch, comme l’a fait Piedrahita de Villegas, est « rare, extrêmement rare », a déclaré Yakeel T. Quiroz, neuropsychologue clinicien au Massachusetts General Hospital. Alors ils ont commencé à chercher des personnes qui n’en possédaient qu’un.
Un homme porteur de la mutation à risque d’Alzheimer et une copie de Christchurch ont fourni un premier indice. L’imagerie cérébrale réalisée à l’âge de 51 ans, lorsqu’on lui a diagnostiqué un léger déficit cognitif, a révélé que son cerveau présentait des niveaux élevés de plaques de protéine bêta-amyloïde, un signe révélateur de la maladie d’Alzheimer. Mais curieusement, il souffrait d’enchevêtrements limités d’une autre protéine liée à la maladie d’Alzheimer, appelée tau, et il a développé une démence légère à 54 ans, des années plus tard que prévu.
“C’était le signe que le fait d’avoir une copie aurait pu être protecteur”, a déclaré Quiroz. L’équipe a trouvé 26 autres personnes possédant cette constitution génétique. Tous les patients n’ont pas développé de troubles cognitifs, mais parmi ceux qui en ont, les symptômes ont été retardés, commençant cinq ans plus tard que ceux sans Christchurch. La démence a également été retardée de quatre ans.
La découverte qu’une seule copie de Christchurch offre un certain degré de protection est un indice plein d’espoir pour les scientifiques qui tentent de développer des thérapies. Si deux copies étaient nécessaires, la barre pour un nouveau médicament pourrait être incroyablement haute : il faudrait qu’il soit extrêmement efficace pour en tirer le moindre bénéfice. Mais voir une dose plus faible du gène protéger contre l’apparition de la maladie est un bon signe. Cela suggère que l’imitation même partielle de l’action du gène de Christchurch pourrait fonctionner.
“Je pense qu’il s’agit d’une étude vraiment importante et que les résultats sont très significatifs”, a déclaré Yadong Huang, directeur du Center for Translational Advancement aux Gladstone Institutes, une organisation de recherche biomédicale indépendante basée à San Francisco. Huang n’a pas participé à l’étude, mais son laboratoire a montré l’année dernière que le Mutation de Christchurch présente des avantages chez les souris sujettes à développer la maladie d’Alzheimer et dans les cellules du cerveau humain en boîte. Néanmoins, il a noté que jusqu’à présent, il existait un manque critique de connaissances sur la manière dont cela affecte les humains dans le monde réel.
Les patients rares ouvrent la voie à de nouveaux traitements
Pendant des années, la recherche sur la maladie d’Alzheimer a eu tendance à se concentrer sur l’élimination des plaques amyloïdes collantes qui s’accumulent dans le cerveau. Quelques thérapies ont fait leurs preuves, mais elles sont loin d’être un remède. La nouvelle étude montre la promesse d’une cible biologique différente : des médicaments qui imitent la rare variante de Christchurch du gène APOE.
John Hardy, neurogénéticien au UK Dementia Research Institute de l’University College de Londres, a déclaré que les sociétés pharmaceutiques étaient traditionnellement moins enthousiastes à l’égard de l’APOE parce qu’il s’agit d’une cible difficile, mais que cela est en train de changer.
“L’intérêt s’est accru, et cette découverte en est en partie la raison”, a écrit Hardy dans un e-mail.
Dans une prochaine étape, les chercheurs ont développé un médicament expérimental à base d’anticorps qui imite Christchurch. Lorsqu’il a été administré à des souris génétiquement modifiées pour développer des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, ils ont constaté que le médicament réduisait l’accumulation d’enchevêtrements de tau – un signe qu’elles étaient sur la bonne voie.
2024-06-20 00:42:01
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