Avec l’aimable autorisation du laboratoire Zlokovic
Une mutation qui empêche certains acides aminés de pénétrer dans les neurones entraîne la mort des cellules au début du développement du cerveau, selon une nouvelle étude Chez la souris. Les résultats fournissent des indices sur ce qui se passe dans le cerveau des personnes atteintes de la mutation, qui est liée à l’autisme.
La mutation affecte SLC7A5 gène, qui code pour une protéine qui transporte certains grands acides aminés à travers la barrière hémato-encéphalique. La plupart de ces acides aminés sont essentiels, ce qui signifie que le corps ne peut pas les produire et doit les puiser dans les aliments. Les souris manquant le gène SLC7A5 dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique développent une microcéphalie, ou un cerveau inhabituellement petit, après la naissance et ont des difficultés motrices et sociales, un 2016 étude montré.
Dans la nouvelle étude, publiée le mois dernier dans Cellule, la même équipe de chercheurs a découvert que les neurones du cerveau de la souris expriment également SLC7A5. Faire tomber le gène de certains de ces neurones prive les cellules d’acides aminés et les fait mourir.
“De toute évidence, les neurones ont besoin de carburant”, déclare le chercheur principal Gaïa Novarino, professeur de neurosciences à l’Institut des sciences et technologies de Klosterneuburg, en Autriche. Il est intéressant de “voir vraiment que nos neurones dépendent à ce niveau, en particulier à certains stades, de ces acides aminés”.
Novarino et son équipe ont également comblé un vide dans la littérature : comment le métabolisme change à mesure que le cerveau de la souris se développe.
On savait que, dans le cerveau en développement, les cellules progénitrices neurales obtiennent de l’énergie par glycolyse anaérobie, c’est-à-dire en décomposant le glucose en l’absence d’oxygène. Plus tard, des cellules de soutien appelées astrocytes alimentent les neurones matures en grandes quantités d’énergie nécessaires pour se déclencher et se réinitialiser. Étonnamment, il y avait peu d’informations sur ce qui se passe entre les deux, lorsque les neurones commencent à s’activer mais n’ont pas encore le soutien des astrocytes.
Exode des cerveaux: Les souris manquant de SLC7A5 dans certains neurones développent un cortex plus fin et un cerveau plus petit (à droite) que les souris témoins (à gauche).
Il s’avère que pendant cette période de transition, les jeunes neurones obtiennent leur énergie en métabolisant un ensemble d’acides aminés essentiels appelés acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA), l’équipe de Novarino a découvert en analysant les métabolomes des neurones de souris en développement.
“Cela m’a ouvert les yeux, à quel point le métabolisme de la cellule semble changer de façon spectaculaire”, déclare Jean Jay Gargusdirecteur du Center for Autism Research and Translation de l’Université de Californie à Irvine, qui n’a pas participé à l’étude.
Les BCAA font partie des acides aminés transportés par SLC7A5. Chez la souris, les jeunes neurones dépourvus du gène sont donc privés de leur principale source d’énergie. Ces neurones passent à courir sur les lipides, mais ils se déclenchent moins fréquemment que d’habitude, puis disparaissent dans les 10 jours suivant la naissance, a découvert l’équipe. En conséquence, les souris SLC7A5 ont un cerveau plus petit que les témoins.
Semblables à ces souris, deux enfants porteurs de mutations SLC7A5, que Novarino et son équipe ont identifiés et surveillés après leur étude de 2016, sont nés avec une microcéphalie légère qui s’est accentuée en sept mois.
jeLa raison pour laquelle le cerveau semble être partiellement protégé des mutations SLC7A5 avant la naissance n’est pas claire, mais peut-être que les niveaux d’acides aminés pendant cette période sont globalement plus élevés ou contrôlés par différents transporteurs, spécule Novarino.
“Je pense que cet article va avoir un impact énorme sur le terrain”, déclare David Amral, professeur distingué de psychiatrie et de sciences du comportement à l’Université de Californie, Davis MIND Institute, qui n’a pas été impliqué dans les nouveaux travaux. “Cela montre que les changements dans les voies métaboliques peuvent avoir des effets à grande échelle en aval.”
Il dit que la recherche s’aligne sur un modèle plus large dans le domaine : environ 17 % des enfants autistes présentent un déséquilibre dans leurs niveaux d’acides aminés, selon une étude de 2018 dirigée par Amaral.
Malheureusement, les nouvelles connaissances sur SLC7A5 ont brisé certains des espoirs de traitement de l’équipe. Dans l’étude de 2016, des souris manquant de SLC7A5 dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique ont montré des améliorations de leurs problèmes moteurs et sociaux après que l’équipe a injecté des acides aminés directement dans leur cerveau. Les injections d’acides aminés pourraient ne pas aider les personnes qui ont des mutations SLC7A5, car le transporteur serait probablement défectueux dans les neurones et pas seulement dans la barrière hémato-encéphalique. “Il n’y a aucun moyen de pousser plus d’acides aminés à l’intérieur des neurones”, déclare Novarino. Une stratégie alternative serait d’essayer de faire en sorte que les neurones se déclenchent normalement afin qu’ils ne soient pas élagués, dit-elle.
“Avec cette mutation particulière, il peut être difficile d’essayer de trouver une approche ciblée”, déclare Amaral. Mais en accordant plus d’attention aux métabolomes – c’est-à-dire aux molécules qui sont utilisées et produites dans le métabolisme – des personnes autistes, les chercheurs pourraient être en mesure d’identifier des sous-types qui pourraient être traités. “Je pense que la situation dans son ensemble est que, alors que nous démêlons certaines de ces perturbations métaboliques … il pourrait bien y avoir un potentiel de traitement efficace.”
