Une nouvelle ère de médicaments parvient à pénétrer dans le cancer du poumon le plus agressif | Santé et bien-être

Il existe un cancer du poumon qui se développe de manière furieuse, très rapide et très agressive. Il s’agit d’une tumeur à petites cellules (ou microcytaire), une maladie qui se développe rapidement et, lorsqu’elle apparaît, elle est généralement déjà très avancée, avec des métastases dans d’autres organes et un pronostic très défavorable. Sa biologie est si violente que la science n’avait pas pris les devants depuis des décennies, avec à peine plus que la chimiothérapie pour porter le premier coup, mais sans beaucoup plus d’armes pour se défendre lorsqu’elle réapparaissait. Cependant, ce voyage à travers une sorte de désert thérapeutique commence à toucher à sa fin. Petit à petit, avec des résultats discrets mais fermes, une nouvelle génération de médicaments a commencé à ouvrir une brèche de lumière dans cette tumeur désastreuse.

Les oncologues ne déclenchent pas de feux d’artifice et ne font pas preuve de complaisance, mais ils admettent que la nouvelle constellation de traitements pour les petites cellules invite à l’optimisme. Surtout dans une tumeur qui dans 70 % des cas est détectée à des stades très avancés et dont la survie à cinq ans ne dépasse pas 5 %. Dans ce contexte, et après des décennies sans résultats positifs concluants pour les nouveaux médicaments, la première immunothérapie, arrivé il y a cinq ans avec des résultats modestes, a été un choc. Depuis, les essais de nouvelles combinaisons médicamenteuses, les études sur des molécules prometteuses et, surtout, l’arrivée d’un nouveau médicament qui unit les lymphocytes aux cellules tumorales pour faciliter leur destruction, ont ouvert la voie et l’espoir d’augmenter la survie dans cette tumeur complexe.

En 2024, près de 33 000 cas de cancer du poumon seront diagnostiqués en Espagne, selon calculs de la Société Espagnole d’Oncologie Médicale. Parmi eux, environ 15 % seront microcytaires, une tumeur extrêmement liée au tabac, typique des gros fumeurs. « C’est la tumeur la plus agressive, avec une capacité de prolifération très élevée. Elle est généralement diagnostiquée à un stade avancé et peut atteindre le foie ou le cerveau. [con metástasis en esos órganos]. De plus, au début, le patient est très symptomatique. C’est une tumeur qui met les patients en danger », décrit Ernest Nadal, directeur du programme des tumeurs thoraciques de l’Institut catalan d’oncologie.

Dans ce contexte, les options thérapeutiques sont limitées. Comme elle est détectée tardivement, la possibilité d’une intervention chirurgicale pour enlever la tumeur est « anecdotique », admet Luis Paz-Ares, chef du service d’oncologie médicale de l’hôpital 12 de Octubre de Madrid. La chimiothérapie et la radiothérapie sont les outils les plus courants, mais ils sont loin d’être infaillibles : « Le pronostic est mauvais car malgré la sensibilité à la chimiothérapie et à la radiothérapie, cette sensibilité est de courte durée et la tumeur devient résistante », explique-t-il.

Les tentatives visant à intégrer des stratégies innovantes déjà utilisées dans d’autres types de cancer du poumon, à la recherche de cibles moléculaires à attaquer ou de formules pour réactiver le système immunitaire, n’ont pas non plus porté leurs fruits. Le comportement et l’environnement des cellules tumorales elles-mêmes agissent contre lui, explique l’oncologue du 12 de Octubre : « Il n’a pas de cibles thérapeutiques. Il n’y a aucune aberration ou altération des oncogènes à l’origine de la maladie. De plus, son contexte immunologique est très immunosuppresseur et l’immunothérapie a tendance à être moins efficace.

Une maladie orpheline

À cause du tabac, la tumeur présente de nombreuses mutations, mais aucune n’a été trouvée dans aucun de ces gènes clés dans la prolifération du cancer. Et comme si cela ne suffisait pas, les cellules tumorales ont la capacité d’échapper au système immunitaire : elles se camouflent et empêchent les lymphocytes, qui font partie de l’armée de l’organisme, de les reconnaître et de les tuer. « La stratégie principale est la chimiothérapie. Si rien n’est fait, d’ici quelques semaines, nous pourrions perdre le patient. La fraction des survivants longs est très faible. Par conséquent, comme il s’agit d’une maladie orpheline, tout progrès est un espoir », réfléchit Nadal.

Le premier rayon de lumière est apparu il y a cinq ans avec l’introduction des premières immunothérapies en association avec la chimiothérapie traditionnelle. Cela signifiait, selon les mots de Margarita Majem, oncologue à l’hôpital Sant Pau de Barcelone, « une petite amélioration », mais rien de comparable à l’impact que l’immunothérapie a eu sur le cancer du poumon non à petites cellules et d’autres types de tumeurs. . Paz-Ares est d’accord : « Cela profite un peu. “La survie à trois ou cinq ans est passée de 2 à 5 % à 12 ou 15 %.” La survie a augmenté discrètement, mais elle a au moins brisé la malheureuse dynamique des 30 dernières années, au cours de laquelle 60 molécules ont été testées dans 40 essais et toutes se sont révélées négatives.

Après ce tournant, d’autres approches thérapeutiques sont apparues, efficaces pour lutter contre cette tumeur complexe. L’année dernière, une étude de phase II a été présentée avec un nouveau médicamenttarlatamab, un anticorps qui agit comme intermédiaire, mettant les lymphocytes en contact avec les cellules tumorales pour que ces soldats de l’organisme les reconnaissent et les annihilent. “Nous commençons à comprendre comment nous pouvons intervenir dans le contexte immunologique et c’est ce qui s’est produit avec le tarlatamab”, explique Paz-Ares, auteur principal de cette recherche. La molécule est un anticorps bispécifique à deux bras : l’un se lie au lymphocyte et l’autre s’attache à une protéine présente dans la membrane des cellules tumorales, et les présente pour que le système immunitaire identifie et tue ces cellules malignes.

Selon l’investigation, 40 % des patients ont répondu : la tumeur a rétréci. Et la survie médiane a atteint 14 mois. « Avec plus de suivi, nous constatons que la survie médiane dépasse 18 mois. Nous pensons qu’il y aura un impact sur la survie », prédit Paz-Ares. L’agence de réglementation américaine (FDA) a déjà approuvé ce traitement.

Un optimisme prudent

Le tarlatamab est à ce jour le traitement le plus prometteur, mais il n’est pas sans risques. Il peut y avoir des effets secondaires, comme la neurotoxicité (confusion, altération du comportement) ou le syndrome de libération de cytokines, les plus inquiétants : lorsque le système immunitaire est stimulé, les lymphocytes commencent à libérer des substances, comme des cytokines, et une sorte d’inflammation systémique est générée. qui, si elle n’est pas traitée à temps, peut entraîner une défaillance de plusieurs organes et la mort. Paz-Ares explique qu’une tempête de cytokines s’est produite dans 50 % des cas, mais que moins de 5 % étaient des symptômes graves.

Enriqueta Felip, chef du groupe des tumeurs thoraciques et des cancers de la tête et du cou de l’Institut d’Oncologie de la Vall d’Hebron (VHIO), assure cependant qu’il s’agit d’un « médicament pertinent ». « La toxicité, qui nous inquiétait un peu au départ, est gérable. Nous voyons des réponses durables et c’est très pertinent dans cette situation », ajoute-t-il. Majem est d’accord, mais appelle à la prudence : « Cela s’est avéré efficace et ouvre la porte à une nouvelle thérapie qui est un espoir, mais nous apprenons encore quels patients exactement en bénéficieront le plus. »

Lors de la dernière réunion de l’American Society of Medical Oncology (ASCO), qui a débuté la semaine dernière à Chicago, une étude de phase I/II avec une nouvelle combinaison de chimiothérapies a également été présentée : la lurbinectédine avec l’irinotécan, qui a montré une « activité antitumorale prometteuse ». « C’est une association qui s’est révélée très efficace dans les études précliniques et nous avons validé des taux de rémission très importants chez les patients prétraités. Dans cette étude, avec un nombre élevé de patients, les taux de survie se situent dans une fourchette appréciable pour ce contexte clinique”, explique Paz-Ares, responsable de la recherche présentée au congrès.

Les taux de réponse, estime Majem, sont « assez intéressants ». Surtout chez les patients particulièrement sensibles à la chimiothérapie. “Ce combo présente des résultats prometteurs et le profil de toxicité est celui de la chimiothérapie, des risques connus que l’on sait gérer”, ajoute-t-il. Des patients sont déjà en cours de recrutement pour valider les résultats de un essai de phase III.

Changement dans les attentes

Bien que la majorité des patients soient généralement diagnostiqués à un stade avancé, environ 25 % des patients peuvent être détectés avec une tumeur localisée. Dans ces cas, le pronostic est dans un premier temps plus favorable, mais de nouvelles approches thérapeutiques sont également étudiées pour améliorer la survie. « Chaque année, nous diagnostiquons 60 cas de cancer du poumon à petites cellules et parmi eux, entre 10 et 12 sont localisés. Il y a là un peu d’espoir : l’association de la chimiothérapie et de la radiothérapie peut en guérir une petite fraction (environ 20 ou 25 %), même si la majorité finit très souvent par rechuter plus tard avec des métastases. Il existe actuellement une étude pour tester l’immunothérapie après la chimiothérapie et la radiothérapie », explique Nadal.

Ça fait référence à Studio Adriatique, dans lequel l’avantage de l’ajout de durvalumab, un type d’immunothérapie qui réactive les cellules immunitaires pour attaquer la tumeur, est testé. Felip assure que « si l’étude est positive, il y aura un changement dans la pratique clinique ». Les données préliminaires, présenté à l’ASCO, ont montré que la survie médiane après administration de durvalumab comme traitement de consolidation dans ces tumeurs localisées était de 56 mois, contre une médiane de 33 mois chez les patients ayant reçu un placebo. “Les données sont encourageantes”, déclare Nadal.

Avec tout ce nouvel arsenal thérapeutique en préparation, le voyage à travers le désert touche à sa fin. Ni les nouvelles immunothérapies ni les combinaisons de médicaments « ne permettront de guérir », prévient Majem, mais ce sont de petits pas en avant qui « améliorent la survie ». Nadal est d’accord : « Nous commençons à voir, compte tenu de la gravité de la maladie et des résultats modestes, qu’il y a un changement dans le niveau d’attentes que nous pouvons avoir. Mais il ne faut pas se contenter, il faut continuer.”

Vous pouvez suivre EL PAÍS Santé et bien-être dans Facebook, X e Instagram.