Une nouvelle famille de vecteurs viraux adéno-associés s’est révélée plus efficace pour délivrer une cargaison génétique

Les thérapies géniques peuvent traiter, voire guérir, certaines maladies génétiques, mais il est difficile d’administrer les traitements aux parties du corps où ils sont nécessaires. Les chercheurs ont conçu des virus appelés virus adéno-associés (AAV) pour livrer la cargaison – ; comme une copie fonctionnelle d’un gène – ; vers des cellules et des organes spécifiques, mais ils n’arrivent pas toujours à la destination souhaitée.

Des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard ont maintenant développé une famille d’AAV capables d’atteindre un tissu cible particulièrement difficile ; le cerveau. L’équipe montre, dans une étude publiée dans Avecque leurs AAV sont plus de trois fois meilleurs pour livrer leur cargaison dans le cerveau des primates que le principal véhicule de livraison AAV actuel, AAV9.

Les nouveaux AAV peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui empêche de nombreux médicaments de pénétrer dans le cerveau. Ils s’accumulent également beaucoup moins dans le foie que l’AAV9, réduisant potentiellement le risque d’effets secondaires hépatiques qui ont été observés dans d’autres thérapies géniques basées sur l’AAV9. Cette famille d’AAV, appelée la famille PAL, pourrait être un moyen plus sûr et plus efficace d’administrer des thérapies géniques au cerveau.

Les AAV ont été conçus dans le laboratoire de Pardis Sabeti, qui est membre de l’institut du Broad, professeur à l’Université de Harvard et à la Harvard TH Chan School of Public Health, et chercheur au Howard Hughes Medical Institute.

Nous avons généré un pool massif de capsides d’AAV générées de manière aléatoire et à partir de là, nous nous sommes limités à celles capables d’entrer dans le cerveau des souris et des macaques, de livrer une cargaison génétique et de la transcrire en ARNm.

Allie Stanton, auteur principal de l’étude, étudiante diplômée de la Harvard Medical School dans le laboratoire Sabeti

Une coque de protection

Les thérapies géniques consistent en de l’ADN, de l’ARN ou d’autres molécules qui sont transportés dans le corps par des véhicules de livraison ou des vecteurs. Les AAV sont des vecteurs prometteurs car, en tant que virus, ils sont efficaces pour délivrer leur contenu dans les cellules. Les scientifiques remplacent les charges utiles naturelles des AAV par de l’ADN thérapeutique, des machines d’édition de gènes ou d’autres informations génétiques qu’ils souhaitent introduire dans les cellules pour traiter la maladie.

“Les AAV sont un très bon vecteur de thérapie génique car vous pouvez mettre ce que vous voulez à l’intérieur de sa coquille, ce qui le protégera et l’introduira dans une grande variété de types de cellules”, a déclaré Stanton.

Cependant, la majorité d’une dose d’AAV injectée se retrouve généralement dans le foie, ce qui signifie que des doses élevées d’AAV sont nécessaires pour obtenir ne serait-ce qu’une fraction dans un tissu cible différent, tel que le cerveau. Dans certains cas, ces doses élevées ont entraîné des lésions hépatiques et même la mort lors d’essais cliniques.

L’ingénierie de vecteurs pour cibler efficacement des cellules ou des organes spécifiques pourrait aider à réduire ces effets secondaires indésirables. Les chercheurs en thérapie génique s’efforcent de rendre les AAV plus sûrs et plus efficaces en modifiant la composition en acides aminés de l’enveloppe du virus, ou capside. Parce qu’il existe des milliards de capsides synthétiques possibles d’AAV, les scientifiques peuvent modifier des milliers à des millions de virus à la fois pour rechercher ceux qui correspondent à un objectif spécifique – ; comme traverser la barrière hémato-encéphalique.

Construire de meilleurs vecteurs

Pour développer un système d’administration qui pourrait un jour être utilisé pour des maladies neurologiques difficiles à traiter, Stanton et ses collègues se sont concentrés sur la localisation des AAV qui traversent la barrière hémato-encéphalique. Ils se sont tournés vers une méthode développée dans le laboratoire Sabeti appelée DELIVER, dans laquelle les scientifiques génèrent des millions de capsides et recherchent des AAV qui délivrent avec succès leur charge utile à certaines cellules cibles. À l’aide de DELIVER, l’équipe a développé la famille PAL d’AAV qui traversent la barrière hémato-encéphalique plus efficacement que l’AAV9 – ; le seul vecteur viral approuvé par la FDA pour une utilisation dans le système nerveux.

Ils ont découvert que les AAV PAL étaient trois fois plus efficaces pour produire de l’ARNm thérapeutique dans le cerveau du macaque que l’AAV9.

L’équipe a également découvert que les virus modifiés avaient une attraction unique sur le cerveau. Les macaques traités au PAL avaient un quart du matériel viral dans leur foie comme les primates traités à l’AAV9, ce qui suggère que les nouvelles capsides pourraient aider à limiter la toxicité hépatique d’autres thérapies géniques.

Les auteurs disent que les AAV PAL pourraient potentiellement fonctionner chez l’homme compte tenu de la similitude des macaques avec les humains, mais ont ajouté que les AAV ne fonctionnaient pas bien chez la souris, ce qui rend difficile le test de ces vecteurs dans des modèles murins de maladie. À l’avenir, l’équipe espère que leurs travaux fourniront un point de départ pour des vecteurs viraux encore plus efficaces.

“Nous sommes encouragés par les premiers résultats de l’AAVS de la famille PAL, et pouvons voir plusieurs pistes de recherche prometteuses utilisant l’évolution dirigée et l’ingénierie pour augmenter encore leur efficacité”, a déclaré Sabeti.