Résumé: Une nouvelle étude a découvert que l’acide ophtalmique, une molécule présente dans le cerveau, agit comme un neurotransmetteur pour réguler la fonction motrice, à l’instar de la dopamine. Dans des modèles murins atteints de la maladie de Parkinson, cette molécule a amélioré les mouvements pendant plus de 20 heures, soit bien plus longtemps que les effets du traitement actuel, la L-dopa.
Cette découverte remet en question la croyance de longue date selon laquelle la dopamine est le seul acteur clé du contrôle moteur. Les chercheurs étudient désormais comment utiliser l’acide ophtalmique comme traitement potentiel des troubles du mouvement, offrant ainsi l’espoir de thérapies plus efficaces.
Faits clés :
- L’acide ophtalmique agit comme un neurotransmetteur pour contrôler la fonction motrice.
- Il a amélioré le mouvement pendant plus de 20 heures chez des modèles de souris atteintes de la maladie de Parkinson.
- Cette découverte ouvre de nouvelles possibilités pour traiter les troubles du mouvement comme la maladie de Parkinson.
Une équipe de recherche de l’Université de Californie à Irvine est la première à révéler qu’une molécule présente dans le cerveau – l’acide ophtalmique – agit de manière inattendue comme un neurotransmetteur similaire à la dopamine dans la régulation de la fonction motrice, offrant ainsi une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie de Parkinson et d’autres maladies du mouvement.
Dans l’étude, publiée dans le numéro d’octobre de la revue Cerveaules chercheurs ont observé que l’acide ophtalmique se lie aux récepteurs détectant le calcium dans le cerveau et les active, inversant ainsi les troubles du mouvement des modèles de souris atteintes de la maladie de Parkinson pendant plus de 20 heures.
Dans l’étude, publiée dans le numéro d’octobre de la revue Brain, les chercheurs ont observé que l’acide ophtalmique se lie aux récepteurs détectant le calcium dans le cerveau et les active, inversant ainsi les troubles du mouvement des modèles de souris atteintes de la maladie de Parkinson pendant plus de 20 heures. Crédit : Actualités des neurosciences
Cette maladie neurogénérative invalidante touche des millions de personnes de plus de 50 ans dans le monde. Les symptômes, notamment les tremblements, les tremblements et le manque de mouvement, sont provoqués par une diminution des niveaux de dopamine dans le cerveau à mesure que ces neurones meurent. La L-dopa, le médicament de première ligne pour le traitement, agit en remplaçant la dopamine perdue et a une durée de deux à trois heures.
Bien qu’initialement efficace, l’effet de la L-dopa s’estompe avec le temps et son utilisation à long terme entraîne une dyskinésie – des mouvements musculaires involontaires et irréguliers du visage, des bras, des jambes et du torse du patient.
“Nos résultats présentent une découverte révolutionnaire qui pourrait ouvrir une nouvelle porte aux neurosciences en remettant en question l’opinion vieille de plus de 60 ans selon laquelle la dopamine est le neurotransmetteur exclusif dans le contrôle de la fonction motrice”, a déclaré l’auteur co-correspondant Amal Alachkar, de l’École de Professeur de Pharmacie et Sciences Pharmaceutiques.
Alachkar a commencé ses recherches sur les complexités de la fonction motrice au-delà des limites de la dopamine il y a plus de deux décennies, lorsqu’elle a observé une activité motrice robuste chez des modèles de souris atteintes de la maladie de Parkinson sans dopamine.
Dans cette étude, l’équipe a mené des examens métaboliques complets de centaines de molécules cérébrales pour identifier celles qui sont associées à l’activité motrice en l’absence de dopamine. Après des analyses comportementales, biochimiques et pharmacologiques approfondies, l’acide ophtalmique a été confirmé comme neurotransmetteur alternatif.
“L’un des principaux obstacles au traitement de la maladie de Parkinson est l’incapacité des neurotransmetteurs à traverser la barrière hémato-encéphalique. C’est pourquoi la L-DOPA est administrée aux patients pour être convertie en dopamine dans le cerveau”, a déclaré Alachkar.
“Nous développons actuellement des produits qui libèrent de l’acide ophtalmique dans le cerveau ou améliorent la capacité du cerveau à le synthétiser, tout en continuant à explorer la fonction neurologique complète de cette molécule.”
Les membres de l’équipe comprenaient également Sammy Alhassen, doctorant et assistant de laboratoire, qui est maintenant chercheur postdoctoral à l’UCLA ; le spécialiste de laboratoire Derk Hogenkamp ; le scientifique du projet Hung Anh Nguyen ; le doctorant Saeed Al Masri ; et l’auteur co-correspondant Olivier Civelli, titulaire de la chaire Eric L. et Lila D. Nelson en neuropharmacologie – tous de l’École de pharmacie et des sciences pharmaceutiques – ainsi que Geoffrey Abbott, professeur de physiologie et de biophysique et vice-doyen de la recherche scientifique fondamentale à l’Ecole de Médecine.
Financement: L’étude a été financée par une subvention de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux sous le numéro NS107671 et par la chaire Eric L. et Lila D. Nelson en neuropharmacologie.
À propos de cette actualité de recherche en neuropharmacologie et maladie de Parkinson
Recherche originale : Accès fermé.
“L’ophtalmate est un nouveau régulateur des fonctions motrices via CaSR : implications pour les troubles du mouvement» par Amal Alachkar et al. Cerveau
Abstrait
L’ophtalmate est un nouveau régulateur des fonctions motrices via CaSR : implications pour les troubles du mouvement
Le rôle de la dopamine en tant que principal neurotransmetteur dans les fonctions motrices est reconnu depuis longtemps. Nous élargissons cette perspective conventionnelle en démontrant l’implication de mécanismes non dopaminergiques.
Dans des modèles murins de la maladie de Parkinson, nous avons observé que la L-DOPA provoquait une réponse motrice substantielle même lorsque sa conversion en dopamine était bloquée par l’inhibition de l’enzyme décarboxylase des acides aminés aromatiques (AADC).
De manière remarquable, la réponse de l’activité motrice à la L-DOPA en présence d’un inhibiteur de l’AADC (NSD1015) a montré un début retardé, mais une intensité plus grande et une durée plus longue, culminant à 7 heures, par rapport à l’administration de la L-DOPA seule.
Ceci suggère une voie ou un mécanisme alternatif, indépendant de la signalisation dopaminergique, médiateur des fonctions motrices.
Nous avons cherché à déterminer les métabolites associés à l’hyperactivité prononcée observée, à l’aide d’une analyse métabolomique complète.
Nos résultats ont révélé que le pic d’activité motrice induit par NSD1015/L-DOPA chez les souris atteintes de la maladie de Parkinson est associé à une augmentation (20 fois) des taux cérébraux d’acide ophtalmique tripeptide (également connu sous le nom d’ophtalmate sous sa forme anionique).
Fait intéressant, nous avons constaté que l’administration d’ophtalmate directement dans le cerveau permettait de sauver les déficits moteurs chez les souris atteintes de la maladie de Parkinson de manière dose-dépendante.
Nous avons étudié les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’action de l’ophtalmate et découvert, grâce à des tests de liaison de radioligand et de luminescence de l’AMPc, que l’ophtalmate se lie au récepteur sensible au calcium (CaSR) et l’active.
De plus, nos résultats ont démontré qu’un antagoniste du CaSR inhibe les effets moteurs de l’ophtalmate, renforçant ainsi la preuve selon laquelle l’ophtalmate module les fonctions motrices grâce à l’activation du CaSR.
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