La nouvelle recherche s’est concentrée sur l’échec d’un processus connu sous le nom de “réparation des inadéquations”.
Une étude de l’Université de Yale présente une nouvelle explication de la raison pour laquelle l’immunothérapie ne fonctionne que pour certains patients atteints de cancer.
L’immunothérapie, une biothérapie qui améliore la capacité du système immunitaire à reconnaître et à combattre les cellules tumorales mutantes, a modifié le paysage thérapeutique des patients atteints d’un cancer, causé par l’accumulation progressive de
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>ADN[{“attribute=””>DNA mutations. Cependant, de nombreux individus ne répondent pas à l’immunothérapie. Par exemple, des études ont indiqué que seulement la moitié des patients atteints de cancers colorectaux et de l’endomètre hautement mutés répondront à l’immunothérapie.
Une étude récente menée par École de médecine de Yale chercheurs récemment publiés dans la revue Découverte du cancer a découvert une explication possible de la raison pour laquelle cela se produit. Selon une analyse d’une étude de phase 2 impliquant 24 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre et le médicament immunothérapeutique pembrolizumab, l’équipe de Yale identifie un mécanisme spécifique de réparation défectueuse de l’ADN dans les tumeurs comme un facteur clé pour déterminer les résultats des patients.
“Nous voulions comprendre pourquoi certains patients réagissent mieux que d’autres à l’immunothérapie”, a déclaré l’auteur co-correspondant Ryan Chow, un MD/Ph.D. candidat travaillant au département de génétique de Yale et à l’institut de biologie des systèmes.
Les recherches de l’équipe de Yale se sont concentrées sur l’échec d’un processus connu sous le nom de « réparation des inadéquations ». Lorsque les cellules se divisent, des erreurs dans leur ADN surviennent souvent. Un groupe spécial de protéines identifie et corrige les erreurs d’ADN grâce à la réparation des mésappariements. Cependant, une rupture dans ce processus d’édition se produit dans de nombreux types de cancer différents, entraînant des niveaux de mutation élevés.
L’équipe de recherche – dirigée par Chow, le Dr Eric Song, résident en ophtalmologie et ancien MD / Ph.D. étudiant à Yale, et le Dr Alessandro Santin, professeur d’obstétrique, de gynécologie et de sciences de la reproduction – se sont concentrés sur le fait que le déficit de réparation des mésappariements peut résulter de deux mécanismes distincts. Dans l’un, des mutations se produisent dans la machinerie de réparation de l’ADN elle-même, conduisant à la production de protéines de réparation défectueuses ; dans le second, la production de la machinerie de réparation de l’ADN est complètement stoppée. Dans les deux cas, les tumeurs accumulent des niveaux très élevés de mutations qui devraient en faire de bons candidats pour l’immunothérapie.
“Une analogie serait une usine de jouets dysfonctionnelle”, a déclaré Chow. « Peut-être que l’usine fabrique des jouets cassés qui ne fonctionnent pas, ou que l’usine n’a pas de personnel et arrête complètement de produire des jouets. De toute façon, les enfants ne seront pas contents.
Cependant, les chercheurs ont découvert que les tumeurs avec des protéines de réparation de l’ADN défectueuses avaient des réponses significativement meilleures à l’immunothérapie que celles dans lesquelles la production de protéines de réparation de l’ADN avait été réduite au silence. Ces différences pourraient finalement être attribuées à des changements dans la réponse immunitaire qui a été montée contre chacune des deux classes de tumeurs, ont-ils déclaré.
“En ce qui concerne l’immunothérapie, il semble que le voyage – dans ce cas, la cause sous-jacente du déficit de réparation des inadéquations – puisse être tout aussi important que la destination”, a déclaré Chow.
Chanson ajoutée : “L’utilisation innovante des données d’essais cliniques peut guider notre compréhension de la manière dont l’immunothérapie manipule le système immunitaire et, en fin de compte, améliorer la façon dont nous traitons les patients.”
Référence : “Des mécanismes distincts de la déficience de réparation des mésappariements délimitent deux modes de réponse à l’immunothérapie PD-1 dans le carcinome de l’endomètre” par Ryan D. Chow, Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP. Hartwich, Elena Bonazzoli, Akiko Iwasaki, Eric Song et Alessandro D. Santin, 27 octobre 2022, Découverte du cancer.
DOI : 10.1158/2159-8290.CD-22-0686
Santin fait partie du Yale Cancer Center et Song est résident au Smilow Cancer Hospital.
