De nouveaux travaux suggèrent des moyens de cibler la protéine BCL11A avec des médicaments, permettant ainsi aux patients atteints de drépanocytose de produire de l’hémoglobine fœtale non falciforme. Crédit : : Laboratoire Orkin
Les nouvelles thérapies géniques contre la drépanocytose, y compris le traitement d’édition de gènes Casgevy, basé sur des recherches menées à l’hôpital pour enfants de Boston, ont changé la donne pour les patients qui les ont reçues. Mais Stuart Orkin, MD, hématologue au Boston Children’s dont les travaux ont ouvert la voie à Casgevy, veut aller encore plus loin.
“La thérapie de montage est une merveilleuse réussite, mais seule une petite fraction des personnes qui pourraient en bénéficier en bénéficieront un jour”, déclare Orkin. “Si nous avions une pilule capable de faire ce que fait la génétique, ce serait génial.”
Dans un nouveau travail juste publié dans ScienceOrkin et son équipe du Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorder Center ont franchi une étape importante dans cette direction. Leur découverte pourrait ouvrir la voie à un médicament à petites molécules qui pourrait être mis à la disposition de tous les patients atteints de drépanocytose, ainsi que de ceux atteints de bêta-thalassémie.
Redémarrage de la production d’hémoglobine fœtale
Dans la drépanocytose, une mutation génétique amène les molécules d’hémoglobine présentes dans les globules rouges à former une chaîne rigide. Cela provoque le raidissement des cellules en forme de faucille, obstruant les vaisseaux sanguins et provoquant des épisodes douloureux. Casgevy agit en permettant aux gens de produire une forme fœtale d’hémoglobine qui ne provoque pas de drépanocytose. Pour ce faire, il supprime le gène BCL11A, qui arrête normalement la production d’hémoglobine fœtale après la naissance. Cela permet à la production d’hémoglobine fœtale de reprendre.
Cependant, Casgevy et d’autres thérapies géniques contre la drépanocytose sont complexes et nécessitent de neuf mois à un an, y compris la chimiothérapie et des semaines d’hospitalisation. Le rêve d’Orkin était de trouver un médicament à petites molécules qui pourrait être pris par voie orale, apportant ainsi un traitement à de larges populations de personnes.
Les premiers travaux réalisés dans les années 1980, auxquels Orkin a participé, ont identifié un médicament oral, l’hydroxyurée, qui augmente les taux d’hémoglobine fœtale. La FDA l’a approuvé en 1998. Mais Orkin affirme que l’hydroxyurée et les autres médicaments disponibles ne fonctionnent pas chez tous les patients et ne sont pas très puissants.
“La protéine BCL11A est la cible la meilleure et la plus directe”, dit-il, “mais elle est difficile à atteindre et a parfois été qualifiée de non médicamenteuse.”
Déstabilisant BCL11A
Dans le nouveau travail, Orkin et ses collègues ont exploré la structure et la chimie de la protéine BCL11A, à la recherche de moyens de l’atteindre. Ils ont découvert que pour que BCL11A soit stable dans les cellules et capable d’arrêter la production d’hémoglobine fœtale, il doit s’assembler en un tétramère, soit quatre molécules BCL11A connectées. Il le fait à l’aide d’un doigt de zinc, une petite protéine enroulée autour d’une molécule de zinc.
L’équipe d’Orkin a maintenant rapporté la structure cristalline du tétramère BCL11A et a suggéré plusieurs façons de l’attaquer avec de petites molécules.
“Le tétramère est comme une goutte avec des coins et recoins”, explique Orkin. “L’approche sur laquelle nous travaillons consiste à placer de petites molécules dans les poches de surface. Nous pensons que cela pourrait déstabiliser le tétramère ou attirer le système de dégradation cellulaire pour le décomposer.”
Orkin et ses collègues étudient plus en détail cette stratégie ainsi que d’autres. “Il a fallu beaucoup de temps pour mettre en place toute l’histoire”, dit-il. “Je pense que cela ouvrira la voie à de nouvelles approches en matière de développement de médicaments.”
Plus d’informations :
Ge Zheng et al, Un tétramère de BCL11A est nécessaire à la production stable de protéines et à l’inactivation de l’hémoglobine fœtale, Science (2024). DOI : 10.1126/science.adp3025
Fourni par l’hôpital pour enfants de Boston
Citation: Une pilule pourrait-elle remplacer la thérapie génique contre la drépanocytose ? La recherche révèle un chemin potentiel vers un médicament à petites molécules (18 décembre 2024) récupéré le 18 décembre 2024 sur
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