Une plante psychédélique africaine inspire la conception de candidats antidépresseurs et anti-addiction

La pharmacologie d’une plante médicinale psychédélique africaine traditionnelle appelée ibogaïne a conduit au développement de deux nouveaux médicaments candidats pour le traitement potentiel de la dépendance et de la dépression. S’inspirant de l’impact de l’ibogaïne sur le transporteur de la sérotonine (SERT), qui est également la cible des antidépresseurs ISRS tels que la fluoxétine, des scientifiques de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF), de Yale et des universités Duke ont virtuellement examiné 200 millions de structures moléculaires pour trouver ceux qui bloquaient le SERT de la même manière que l’ibogaïne. Leurs études récemment rapportées ont montré qu’à de très faibles doses, les deux nouveaux composés principaux atténuaient les symptômes des deux troubles chez la souris.

« Certaines personnes ne jurent que par l’ibogaïne pour traiter la dépendance, mais ce n’est pas un très bon médicament. Il a de mauvais effets secondaires et son utilisation n’est pas approuvée aux États-Unis », a déclaré Brian Shoichet, PhD, professeur à l’UCSF School of Pharmacy. “Nos composés imitent un seul des nombreux effets pharmacologiques de l’ibogaïne et reproduisent toujours ses effets les plus souhaitables sur le comportement, du moins chez la souris.” Shoichet est co-auteur principal de l’article publié par l’équipe dans Celluleintitulé “Découverte basée sur la structure d’inhibiteurs conformationnellement sélectifs du transporteur de la sérotonine.” Dans leur rapport, les auteurs ont déclaré: “Dans les tests comportementaux chez la souris, les deux composés avaient une activité de type anxiolytique et antidépresseur, avec des puissances jusqu’à 200 fois meilleures que la fluoxétine (Prozac), et un effet de sevrage de la morphine sensiblement inversé.”

Le transporteur de la sérotonine (SERT, SLC6A4) est la cible de médicaments, notamment les antidépresseurs et les psychostimulants, et les inhibiteurs compétitifs sélectifs du SERT sont largement utilisés en thérapeutique pour traiter la dépression clinique, ont noté les auteurs. Les exemples incluent la fluoxétine, le citalopram et la paroxétine. La cocaïne est un inhibiteur compétitif moins sélectif du SERT, qui bloque également les transporteurs étroitement apparentés de la noradrénaline et de la dopamine (NET et DAT). “De plus, l’ibogaïne et son métabolite, la noribogaïne, sont des alcaloïdes qui inhibent de manière non compétitive SERT et DAT, mais sont beaucoup moins sélectifs, avec une affinité pour de nombreux récepteurs et canaux”, a poursuivi l’équipe.

L’ibogaïne se trouve dans les racines de la plante iboga, originaire d’Afrique centrale, et utilisée depuis des millénaires lors de rituels chamaniques. Aux XIXe et XXe siècles, des médecins européens et américains ont expérimenté son utilisation dans le traitement de diverses affections, mais le médicament n’a jamais été largement accepté et a finalement été rendu illégal dans de nombreux pays.

Une partie du problème, a expliqué Shoichet, est que l’ibogaïne interfère avec de nombreux aspects de la biologie humaine. “L’ibogaïne se lie à hERG, ce qui peut provoquer des arythmies cardiaques, et d’un point de vue scientifique, c’est un médicament” sale “, se liant à de nombreuses cibles au-delà du SERT”, a déclaré Shoichet.

Le SERT adopte trois conformations : ouverte vers l’extérieur, occluse et ouverte vers l’intérieur, a poursuivi l’équipe. Tous les inhibiteurs connus, à l’exception de l’ibogaïne, ciblent l’état ouvert vers l’extérieur. Contrairement aux autres inhibiteurs de SERT, l’ibogaïne a des effets antidépresseurs et de retrait de substance inhabituels, et stabilise la conformation ouverte vers l’intérieur de SERT. Cependant, les chercheurs ont poursuivi, « la promiscuité et la cardiotoxicité de l’ibogaïne limitent la compréhension des ligands à l’état ouvert vers l’intérieur. “Avant cette expérience, nous ne savions même pas si les avantages de l’ibogaïne provenaient de sa liaison au SERT”, a noté Shoichet.

Pour leurs études rapportées dans Cellule, les chercheurs ont utilisé l’approche d’amarrage informatique de Shoichet pour identifier les petites molécules qui interagissaient avec l’état ouvert vers l’intérieur de SERT. L’amarrage consiste à tester systématiquement des structures chimiques virtuelles pour se lier à une protéine, permettant aux scientifiques d’identifier de nouvelles pistes médicamenteuses sans avoir à les synthétiser en laboratoire. «Nous avons utilisé la structure cryo-EM de SERT complexée avec de l’ibogaïne dans une conformation ouverte vers l’intérieur7 (PDB: 6DZZ) pour ancrer par ordinateur une bibliothèque de plus de 200 millions de molécules fabriquées à la demande», ont expliqué les chercheurs. “Depuis l’amarrage contre le SERT, un ensemble diversifié de composés de haut rang, complétant physiquement l’état ouvert vers l’intérieur du SERT et topologiquement sans rapport avec les inhibiteurs précédemment connus, ont été priorisés pour la synthèse et les tests biochimiques.” Les études collectives visant à démontrer l’utilité potentielle des composés dans le monde réel ont impliqué des dizaines de scientifiques des laboratoires de Shoichet, Allan Basbaum, PhD, et Aashish Manglik, MD, PhD, (UCSF) ; Gary Rudnick, Ph.D., (Yale); et Bill Wetsel, PhD, (duc).

Shoichet, qui a utilisé l’amarrage sur les récepteurs cérébraux pour identifier les médicaments à traiter dépression et douleur, s’est intéressé au SERT et à l’ibogaïne après que Rudnick, un expert du SERT à Yale, ait passé un congé sabbatique dans son laboratoire. Singh a repris le projet en 2018, dans l’espoir de transformer le buzz autour de l’ibogaïne en une meilleure compréhension du SERT.

Pour le laboratoire Shoichet, il s’agissait de la première expérience d’amarrage sur un transporteur – une protéine qui déplace les molécules dans et hors des cellules – plutôt que sur un récepteur. Un cycle d’amarrage a réduit la bibliothèque virtuelle de 200 millions à seulement 49 molécules, dont 36 pouvaient être synthétisées. Le laboratoire de Rudnick les a testés et a découvert que 13 inhibaient le SERT.

L’équipe a ensuite organisé des «soirées d’amarrage» guidées par la réalité virtuelle pour aider Singh à hiérarchiser cinq molécules à optimiser. Les deux inhibiteurs de SERT les plus puissants ont été partagés avec les équipes de Basbaum et Wetsel pour des tests rigoureux sur des modèles animaux de dépendance, de dépression et d’anxiété. “Tout d’un coup, ils ont éclaté – c’est à ce moment-là que ces médicaments semblaient beaucoup plus puissants que même la paroxétine [Paxil]», a déclaré Shoichet. “Les composés étaient également sélectifs pour SERT, avec peu d’activité significative contre des cibles hors cible bien connues telles que NET, DAT et les GPCR sérotoninergiques, contrairement à la large promiscuité de l’ibogaïne”, a écrit l’équipe. “Tous ces composés représentent de nouveaux chémotypes, topologiquement sans rapport avec les inhibiteurs SERT connus dans les bases de données IUPHAR ou ChEMBL.”

Manglik, un expert en cryo-microscopie électronique (cryo-EM), a confirmé que l’un des deux médicaments, surnommé “8090”, s’intègre dans SERT au niveau atomique d’une manière qui ressemble étroitement aux prédictions informatiques de Singh et Shoichet. Les médicaments ont inhibé le SERT de la même manière que l’ibogaïne, mais contrairement au psychédélique, leur effet était puissant et sélectif, sans effets secondaires sur un panel de centaines d’autres récepteurs et transporteurs. Les auteurs ont noté: “Dans les tests comportementaux chez la souris, les deux composés avaient une activité de type anxiolytique et antidépresseur, avec des puissances jusqu’à 200 fois meilleures que la fluoxétine (Prozac), et un effet de sevrage de la morphine sensiblement inversé.”

“C’est vraiment la façon dont la science devrait être faite”, a déclaré Basbaum. «Nous avons pris un groupe ayant une expertise dans des domaines disparates et avons trouvé quelque chose qui pourrait vraiment faire une différence… Avec ce type de puissance, nous espérons avoir une meilleure fenêtre thérapeutique sans effets secondaires. Réduire la dose de près de 200 fois pourrait faire une grande différence pour les patients. Et comme l’ont noté les auteurs, “Comme observé par rapport à d’autres cibles flexibles, les nouveaux chémotypes ont conféré de nouvelles activités in vitro qui ont probablement contribué à l’efficacité inhabituellement élevée des nouveaux inhibiteurs de SERT dans des modèles animaux de réponses de type dépressif… la sélectivité du nouveau SERT les inhibiteurs par rapport aux cibles hors cibles comme NET, DAT et les GPCR sérotoninergiques, et pour un état conformationnel SERT particulier, peuvent les rendre utiles comme molécules outils pour sonder la fonction de transporteur et la traduction thérapeutique.

“Ce type de projet commence par visualiser quels types de molécules s’intégreront dans une protéine, ancrer la bibliothèque, optimiser, puis s’appuyer sur une équipe pour montrer que les molécules fonctionnent”, a déclaré Isha Singh, PhD, co-premier auteur du papier qui a fait le travail en tant que postdoc dans le laboratoire de Shoichet. “Maintenant, nous savons qu’il y a beaucoup de potentiel thérapeutique inexploité dans le ciblage du SERT.”

Shoichet a soumis les structures des deux nouvelles molécules à Sigma Aldrich, dans le but de les rendre disponibles pour des tests supplémentaires par d’autres scientifiques, tout en continuant à rechercher des molécules plus précises. “… nous les rendons librement disponibles via la collection de sondes Millipore-Sigma”, ont noté les enquêteurs dans leur article. Alors que des millions de patients continuent de souffrir de dépression ou de dépendance, de nouvelles thérapies prospectives sont nécessaires.