Une plongée approfondie avec le Dr Federico Dajas-Bailador

Après une récente visite à ELRIGs Drug Discovery 2023, News-Medical s’assoit avec le Dr Federico Dajas-Bailador, un expert de premier plan en biologie des axones et en découverte de médicaments. Dans cette interview, nous approfondissons son travail innovant, le potentiel qu’il recèle pour l’avenir de la découverte de médicaments et ses profondes implications pour le traitement des troubles neurologiques.

Pouvez-vous donner un aperçu de votre expérience et de vos antécédents en matière de recherche et de découverte de médicaments, y compris tout domaine d’expertise ou intérêt de recherche spécifique ?

Mon laboratoire se concentre principalement sur les neurosciences, mais nous abordons les problèmes du point de vue de la biologie des axones. Nous sommes profondément intéressés par la façon dont les neurones se développent, se polarisent et établissent/maintiennent la connectivité. Cette compréhension contribue non seulement au développement du système nerveux mais met également en lumière la dégénérescence liée à l’âge liée à la perte de connectivité axonale.

Nous utilisons divers modèles cellulaires, tels que des cultures neuronales microfluidiques compartimentées, pour étudier la manière dont les axones font face à des environnements différents par rapport aux corps cellulaires. Dans ce contexte, nos recherches se concentrent sur la biologie des ARN, plus particulièrement sur le rôle des ARN non codants ou microARN dans la régulation de la synthèse locale des protéines axonales. Ces connaissances sont particulièrement précieuses lors de l’exploration de différentes maladies et affections comme la douleur ou la neurodégénérescence.

Quelle est l’importance d’événements comme Drug Discovery du point de vue du monde universitaire, et pourquoi ? Que souhaitez-vous retirer de votre présence au Drug Discovery 2023 ?

Des événements comme ELRIG 2023 sont incroyablement instructifs. Même si je connais l’interface entre le monde universitaire et l’industrie grâce à des collaborations, par exemple avec Eli Lilly, participer à de tels événements à plus grande échelle ouvre une nouvelle perspective. L’objectif est de combler le fossé entre les universitaires en sciences fondamentales et le domaine plus large de l’investissement sans perdre de vue les mécanismes de base. En participant, j’espère identifier davantage d’opportunités de collaboration et de candidature.

Vos recherches se sont largement concentrées sur la biologie des axones et les petits ARN non codants (sncRNA). Pouvez-vous expliquer pourquoi l’étude des sncARN dans les axones est importante et quel impact elle a sur notre compréhension de la fonction neuronale ? Quel impact cela a-t-il sur la découverte de médicaments ?

Par analogie, lorsque l’axone est agrandi pour devenir le bras d’un corps humain, vous pouvez considérer la longueur de l’axone par rapport au corps cellulaire du neurone comme la distance équivalente entre Nottingham et Paris. Cette longueur importante pose un défi logistique pour le neurone. Pour que les protéines soient exprimées au niveau de la terminaison axonale, qui est éloignée du corps cellulaire, une régulation de la traduction est nécessaire. En d’autres termes, une expression génique décentralisée est nécessaire.

Ici, les petits ARN non codants jouent un rôle central. Nos travaux sur les microARN ont montré leur importance dans le contrôle spatio-temporel de l’expression des gènes. Cette recherche s’aligne sur l’intérêt actuel pour la biologie de l’ARN et offre des pistes potentielles pour la découverte de médicaments, notamment compte tenu des progrès des technologies de l’ARN post-covid.

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La collaboration a joué un rôle important dans votre carrière de chercheur. Pouvez-vous souligner certaines des collaborations les plus marquantes que vous avez eues et comment elles ont contribué à vos recherches en biologie des axones ?

Une collaboration importante est avec le Versus Arthritis Pain Center de Nottingham, en particulier avec Vicky Chapman et Gareth Hathway. Au départ, mes travaux n’étaient pas axés sur la recherche sur la douleur, mais en m’associant à des experts de ce centre, j’ai orienté la moitié des travaux de mon laboratoire vers des projets liés à la douleur.

Une autre collaboration significative consiste à étudier les maladies des motoneurones aux côtés du professeur Rob Layfield et du Dr Dan Scott. Cette collaboration nous permet de tirer parti de notre expertise dans le développement de l’ARN et des neurones et de l’appliquer à des pathologies telles que la maladie des motoneurones.

Dans votre travail, vous avez exploré les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la sensibilisation neuronale dans les neurones sensoriels. Comment cela se rapporte-t-il à vos recherches plus larges sur la biologie des axones, et quelles sont les implications cliniques potentielles ?

À la base, la douleur implique les neurones sensoriels qui étendent les axones de leurs corps cellulaires vers les tissus périphériques et la moelle épinière. Comprendre ces terminaux sensoriels, en particulier leurs réponses dans diverses conditions telles que l’inflammation, est essentiel.

Notre approche centrée sur les axons et l’ARN nous permet de détecter les modifications de l’ARN et de les exploiter pour modifier les états de sensibilisation, offrant ainsi une voie plus accessible pour le ciblage des médicaments.

Pourriez-vous fournir quelques informations sur les applications et implications potentielles de votre recherche pour le domaine plus large des neurosciences, de la neurologie et de la découverte de médicaments ?

Dans un neurone typique, le corps cellulaire ne représente qu’environ 10 à 20 % du cytoplasme ; le reste réside dans l’axone et les dendrites. Ainsi, comprendre les neurones nécessite de reconnaître le rôle de l’axone. Nous plaidons pour que la recherche se concentre sur cette polarisation et cette structure complexe.

En mettant en évidence différentes transcriptomiques au sein des axones par rapport aux corps cellulaires et en ciblant leur régulation, nous pouvons influencer le fonctionnement de l’ensemble du neurone, transformant potentiellement les approches thérapeutiques.

En tant que professeur agrégé et chercheur principal, quels conseils donneriez-vous aux futurs chercheurs et étudiants qui cherchent une carrière en neurosciences ou dans des domaines connexes ?

Le succès en recherche exige de la passion. Il est crucial de trouver un sujet qui vous intéresse vraiment et de vous y consacrer.

Même s’il peut y avoir de longues périodes pendant lesquelles les efforts ne semblent pas produire les résultats souhaités ou significatifs, la persévérance est essentielle. Quand le succès arrive, c’est une expérience profondément enrichissante. Conservez ce sentiment.

Avec des domaines émergents comme l’IA et l’apprentissage automatique, comment ces technologies sont-elles intégrées dans votre recherche et votre découverte de médicaments pour accélérer l’identification de candidats médicaments potentiels ?

Même si nous avons entamé des dialogues sur l’intégration de l’IA, cela n’a pas encore transformé notre travail. Cependant, je le considère comme un outil important, notamment pour gérer et traiter le big data. L’IA peut aider à combler le manque d’expertise dans la compréhension des termes bioinformatiques et biologiques, contribuant ainsi à l’extraction efficace des informations.

Pourriez-vous discuter de projets de recherche en cours ou futurs qui vous intéressent particulièrement dans le domaine de la biologie des axones et des sncRNA ?

Certainement. Nous explorons attentivement les vésicules extracellulaires comme moyens de communication entre les cellules. Ces vésicules fabriquées par des cellules portent souvent des microARN et d’autres ARN non codants, ce qui constitue une voie unique pour comprendre comment les neurones modulent leur environnement, ce qui est particulièrement intéressant dans les conditions neurologiques.

Nous explorons les vésicules extracellulaires en tant qu’outils avec lesquels les cellules peuvent communiquer et transférer des modèles d’expression génique. Et nous étudions, par exemple, comment les tumeurs cérébrales précoces telles que le médulloblastome peuvent avoir un impact sur le développement et l’activité des neurones et comment cela peut affecter le traitement de la douleur et les troubles neurologiques plus tard dans la vie.

Cela a été possible grâce au financement de la Medical Research Foundation, qui a soutenu une grande collaboration entre les laboratoires de Gareth Hathway, Beth Coyle, Vicky James, Anna Grabowska et moi-même à Nottingham.

Enfin, comment envisagez-vous l’avenir de la découverte et du développement de médicaments en relation avec vos recherches sur la biologie des axones et les sncARN ?

Je prévois un changement dans lequel l’ARN gagnera plus de terrain, compte tenu des récents succès des thérapies basées sur l’ARN. Compte tenu du rôle que jouent les sncRNA dans les axones, nos recherches s’alignent bien sur cette tendance. En comprenant la biologie de l’ARN axonal, nous pouvons ouvrir la voie à des thérapies ciblées qui pourraient révolutionner la façon dont nous abordons diverses pathologies neurologiques.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

• Lucci, Cristiano, Mesquita-Ribeiro, Raquel, Rathbone, Alex et Dajas-Bailador, Federico, 2020. La régulation spatio-temporelle des niveaux bêta de GSK3 par le miARN-26a contrôle le développement des axones dans les neurones corticaux Développement. 147(3),
• Mesquita-Ribeiro, Raquel, Fort, Sebastian, Rathbone, Alex, Farias, Joaquina, Lucci, Cristiano, James Victoria, Sotelo-Silveira Jose, Duhagon Maria Ana, Dajas-Bailador Federico. 2021. Petit paysage d’ARN non codant distinct dans les axones et vésicules extracellulaires libérées des neurones corticaux primaires en développement et de l’axoplasme des nerfs adultes. Biologie de l’ARN. 18, souper 2.
• Di Paolo, Andres, Eastman, Guillermo, Mesquita-Ribeiro, Raquel, Farias, Joaquina, Macklin, Andrew, Kislinger, Thomas, Colburn, Nancy, Munroe, David, Sosa, Jose R. Sotelo, Dajas-Bailador, Federico et Sotelo- Silveira, José R., 2020. PDCD4 régule la croissance axonale par répression translationnelle des gènes liés à la croissance des neurites et est modulé lors des réponses aux lésions nerveuses ARN. 26(11), 1637-+
• Loreto, Andrea, Hill, Ciaran S., Hewitt, Victoria L., Orsomando, Giuseppe, Angeletti, Carlo, Gilley, Jonathan, Lucci, Cristiano, Sanchez-Martinez, Alvaro, Whitworth, Alexander J., Conforti, Laura, Dajas- Danseur, Federico et Coleman, Michael P., 2020. La déficience mitochondriale active la voie wallérienne par l’épuisement de NMNAT2 conduisant à une dégénérescence des axones dépendante de SARM1 Neurobiologie de la maladie. 134.

À propos du Dr Federico Dajas-Bailador

Le Dr Frederico Dajas-Bailador a débuté sa carrière de chercheur en neurosciences en tant qu’étudiant de premier cycle à la division de neurochimie de l’Institut IIBCE à Montevideo, en Uruguay, avant de rejoindre l’Université de Bath (Royaume-Uni) pour faire son doctorat en signalisation neuronale dans le laboratoire du professeur Sue Wonnacott. .

Après cela, il a déménagé à l’Université de Manchester et, après des stages postdoctoraux dans les laboratoires d’Alan Whitmarsh et Nancy Papalopulu, il a concentré mes recherches sur la régulation de la différenciation et de la polarisation neuronale. Depuis qu’il a rejoint l’Université de Nottingham, il a créé l’Axon Biology Lab et intégré mes recherches au sein de plusieurs groupements interdisciplinaires de l’Université (Pain Center Versus Arthritis, Connective Neuromics et le nouveau Nottingham Cluster-RNA).

L’équipe étudie la fonction neuronale et la biologie de l’ARN aux niveaux cellulaire et moléculaire, en se concentrant sur les mécanismes régulant le développement et le fonctionnement des axones dans la santé et la maladie.