Une recherche découvre des antibiotiques cachés dans des protéines de systèmes autres que le système immunitaire | Science

Les protagonistes de la liste des protéines du système immunitaire sont les anticorps, qui neutralisent ou identifient les substances étrangères, telles que les virus ou les bactéries, et les cytokines, qui régulent la réponse et la communication entre les cellules. Mais ce système complexe de défense contre les infections, principale cause de décès dans l’histoire de l’humanité jusqu’à la découverte des antibiotiques, a un acteur secondaire jusqu’alors inconnu qui apporte une nouvelle vision du bouclier protecteur de l’organisme. Une enquête sur Groupe de biologie machine de l’Université de Pennsylvanie, dirigée par l’Espagnol César de la Fuentea découvert une nouvelle catégorie d’agents antimicrobiens, appelés peptides cryptés, cachés dans des molécules ayant différentes fonctions dans toutes les parties du corps, y compris les yeux. Leurs recherches sont publiées aujourd’hui dans Tendances en biotechnologiede Cell Press.

Avec ce travail, l’équipe de De la Fuente a décodé l’un des mystères cachés dans le protéome humain, l’ensemble des protéines d’une personne. Dans ces molécules, qui remplissent des fonctions spécifiques dans tous les systèmes, comme le système nerveux, cardiovasculaire ou digestif, ils ont découvert des chaînes d’acides aminés (peptides) dont le rôle était inconnu. “Ils sont cachés [los péptidos encriptados] dans des protéines dont nous n’avions jamais pensé qu’elles pourraient jouer un rôle dans le système immunitaire », explique le biotechnologue. Après deux ans de travaux, l’équipe a découvert que 98 % des peptides analysés et séquencés provenant de différentes parties du corps, y compris les yeux, se retrouvent dans des protéines jusqu’alors non liées à la défense de l’organisme contre les pathogènes.

Le chercheur compare ces peptides cryptés à ce qui était jusqu’à récemment considéré comme de l’ADN indésirable, des séquences génétiques que l’on pensait inutiles, mais auxquelles les recherches ultérieures attribuent des fonctions passées inaperçues.

Les peptides cryptés font partie des protéines ayant un rôle régulier dans les différents systèmes de l’organisme. “Mais nous avons découvert que les chaînes d’acides aminés ont une utilité supplémentaire et jouent un rôle antimicrobien et modulateur dans la réponse immunitaire”, simplifie le chercheur. C’est ce qu’ils appellent « l’hypothèse de la communication croisée », l’interaction de protéines provenant de systèmes autres que le système immunitaire avec lui pour contribuer à la défense de l’organisme.

L’approche de l’équipe est que la majorité des peptides cryptés, en cas d’invasion bactérienne, forment une première ligne de réponse contre l’agent pathogène. Le travail antimicrobien direct est la destruction de sa membrane pour la fragiliser, la laisser sans mur défensif. La deuxième action consiste à moduler ou activer l’action immunitaire (comme appeler des renforts) pour son élimination.

Parmi les peptides synthétisés, huit (collagénine-3, collagénine-4, fermeture éclair-1, fermeture éclair-2 et immunosines 2, 3, 12 et 13) ont démontré une activité anti-infectieuse notable dans des modèles précliniques de souris et ont réussi à réduire les infections bactériennes dans le peau et cuisse jusqu’à quatre ordres de grandeur. Concernant leurs propriétés immunomodulatrices, ils ont activé des médiateurs inflammatoires clés dans la réponse aux infections, tels que l’interleukine-6 ​​(IL-6), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et la protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1). “Dans les plaques de culture, 90 % présentaient des propriétés antimicrobiennes”, ajoute De la Fuente.

De tous les systèmes analysés dans le cadre de la recherche de peptides cryptés, l’un des plus uniques est le système oculaire. Les yeux ne peuvent pas se permettre une réponse inflammatoire normale dans d’autres organes car cela affecterait la vision. C’est ce qu’on appelle le privilège immunitaire.

L’équipe de De la Fuente a étudié les protéines de l’œil pour découvrir si les peptides cryptés agissaient également selon ce « privilège ». «C’est un environnement intéressant pour nous et les résultats complètent la réponse à la question classique de la protection de l’œil», explique le chercheur.

La découverte de cette fonction anti-infectieuse des peptides cryptés présente deux aspects pertinents pour poursuivre la recherche : l’un est la découverte d’un système complémentaire à celui connu pour lutter contre les microbes et l’autre, la possibilité de tirer parti des séquences révélées. développer des antibiotiques qui traitent les bactéries qui y ont développé une résistance et qui peuvent causer la mort.

« Ces molécules [péptidos] qui n’avait pas été envisagé auparavant pourrait jouer un rôle crucial dans la réponse du système immunitaire aux infections. « Cela peut non seulement transformer notre compréhension de l’immunité, mais offre également de nouvelles opportunités pour lutter contre les infections résistantes aux médicaments », résume le chercheur.

La survie d’un tel agent pathogène aux antibiotiques existants (RAM) « représente une menace cruciale pour la santé mondiale, associée à une morbidité et une mortalité élevées, des hospitalisations prolongées et une augmentation des coûts des soins de santé », selon une étude publiée dans Le microbe Lancet, et auquel De la Fuente a participé avec 11 autres chercheurs.

Une étude de Charge mondiale de morbidité identifie parmi une longue liste les six agents pathogènes les plus préoccupants en raison de leur résistance aux médicaments existants : Escherichia coli, Staphylocoque doré, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii oui Pseudomonas aeruginosa. Intoxication alimentaire due à une variante du Escherichia coli (O157:H7) détecté la semaine dernière parmi les clients de la chaîne de hamburgers McDonald’s aux États-Unis a causé un décès et cinquante autres cas, dont une douzaine ont nécessité une hospitalisation.

« Pour faire face à cette menace, il est essentiel de développer des stratégies antimicrobiennes innovantes, telles que le repositionnement des médicaments en combinaison avec les quelques antibiotiques cliniquement pertinents », explique Younes Smani, chercheur principal du groupe Infections bactériennes du Centre andalou de biologie du développement (CABD). . ), professeur dans le domaine de microbiologie à l’Université Pablo de Olavide (UPO) et non impliqué dans l’étude à l’Université de Pennsylvanie.

Smani a dirigé des recherches, publiées dans Frontières de la pharmacologiedans lequel, à partir d’un médicament utilisé dans le traitement du cancer (le tamoxifène et son composé raloxifène), ils ont identifié 27 dérivés du thiophène, dont trois composés ont montré un fort potentiel antibiotique contre les souches multirésistantes de ces bactéries, dont deux de celles considérées comme les plus dangereuses (Acinetobacter baumannii et Escherichia coli).

Une autre piste d’étude est celle des phages, des virus capables de tuer les bactéries. Une série d’études de cas sur la RAM abordées avec cette thérapie ont montré des résultats mitigés : sur 20 personnes traitées avec des phages, la plupart souffrant d’infections liées à la mucoviscidose, 11 ont eu une réponse positive au traitement. Cependant, seuls cinq d’entre eux ont réussi à éliminer complètement leurs infections. Six autres ont eu une réponse partielle. Les autres n’ont pas répondu ou leurs résultats n’ont pas été concluants.

De son côté, le Centre Coopératif de Recherche en Biomatériaux CIC biomaGUNE a créé un nouveau groupe de recherche dédié à la bio-ingénierie et à la biologie cellulaire ascendante (Biologie cellulaire ascendante et bioingénierie) qui vise à explorer les processus moléculaires qui se déroulent dans la biologie cellulaire bactérienne, c’est-à-dire comment les bactéries forment et réorganisent leurs parois cellulaires, se divisent et communiquent entre elles ou avec leur organisme hôte. L’objectif est de comprendre le mécanisme biologique pour concevoir de nouvelles stratégies contre la résistance aux antibiotiques.

Le groupe de recherche a l’intention d’appliquer l’ingénierie inverse, un processus que le directeur de l’équipe, Natalia Baranovase résume par « la reconstruction des processus cellulaires à partir de la base, avec une perspective ascendante ». « Nous démontons les composants moléculaires et les reconstruisons de la même manière que nous le faisons avec des voitures ou des ponts. De cette façon, nous pouvons découvrir comment la nature a sélectionné ces composants spécifiques comme étant critiques, c’est-à-dire que nous aspirons à comprendre la relation entre la composition moléculaire et la fonction biologique ultime », explique-t-il.