Une technique modifie les gènes des cellules sanguines à l’intérieur du corps

Maintenant, une équipe américaine a développé une stratégie de délivrance d’ARNm directement dans les cellules souches de la moelle osseuse, où il peut modifier les défauts génétiques et aider à repeupler la moelle osseuse avec des cellules sanguines saines. La technique peut également être utilisée pour épuiser la niche de la moelle osseuse des cellules souches hématopoïétiques en vue de la préparation de nouvelles cellules souches.

Dans une nouvelle étape du développement des médicaments génétiques, les chercheurs du Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) et la École de médecine Perelman depuis Université de Pennsylvanie (États-Unis) ont développé un modèle de preuve de concept pour la fourniture d’outils d’édition de gènes pour traiter les troubles sanguins, permettant aux cellules sanguines malades d’être modifiées directement dans le corps. Si elle est traduite en pratique clinique, cette approche pourrait accroître l’accès et réduire le coût des thérapies géniques pour les troubles sanguins, dont beaucoup nécessitent actuellement que les patients reçoivent une chimiothérapie et une greffe de cellules souches. Les résultats sont publiés dans la revue “Science”.

« Actuellement, pour traiter les maladies hématologiques telles que drépanocytose et bêta thalassémie Avec la thérapie génique, les patients doivent subir des traitements de conditionnement, comme la chimiothérapie, pour faire place aux nouvelles cellules sanguines corrigées, ce qui est coûteux et comporte des risques », explique Stefano Rivella, co-auteur principal de l’étude.

Les chercheurs ont démontré la technique sur la moelle osseuse de souris vivantes et sur des cellules souches hématopoïétiques humaines prélevées chez quatre patients atteints de drépanocytose. Dans échantillons humains, ont pu corriger le défaut génétique de la drépanocytoseconduisant à une quasi-absence de cellules falciformes.

Ensemble, les résultats offrent une chemin potentiel pour l’édition génétique des cellules de la moelle osseuse sans avoir besoin des processus de transplantation habituels consistant à trouver un donneur de moelle osseuse approprié ou à réorganiser les propres cellules du patient à l’extérieur du corps avant la retransplantation, et sans avoir besoin de chimiothérapie ou radiothérapie toxique pour préparer la niche médullaire avant la transplantation.

“L’administration ciblée de thérapies codées par ARNm à des tissus et des types de cellules spécifiques aura un impact énorme sur la manière dont les maladies seront traitées avec des acides nucléiques à l’avenir”, déclare l’auteur principal Hamideh Parhiz. « Dans notre étude, nous fournissons une nanoparticule lipidique spécifique aux cellules qui encapsule l’ARNm thérapeutique/éditeur en tant que technologie de plate-forme pouvant être utilisée pour la reprogrammation cellulaire in vivo dans de nombreuses maladies nécessitant une modalité de thérapie génique ciblée avec précision », ajoute-t-il.

Le travail a combiné la plate-forme ciblée avec les progrès des thérapies d’ARNm et des outils d’édition génomique basés sur l’ARN pour fournir une nouvelle façon de contrôler le sort des cellules souches hématopoïétiques et de corriger les défauts génétiques. Une méthodologie d’édition génomique ciblée codée par ARNm pourrait conduire à une expression contrôlée, à une efficacité d’édition élevée et à une modification génomique in vivo potentiellement plus sûre par rapport aux technologies actuellement disponibles.

Las cellules souches hématopoïétiques (CSH) ils résident dans la moelle osseuse, où ils se divisent tout au long de la vie pour produire toutes les cellules du système sanguin et immunitaire. Chez les patients atteints de troubles hématopoïétiques non malins, tels que la drépanocytose et les troubles de l’immunodéficience, ces cellules sanguines ne fonctionnent pas correctement car elles sont porteuses d’une mutation génétique.

Pour ces patients, il existe actuellement deux voies de traitement potentiellement curatives, toutes deux avec une greffe de moelle osseuse : une greffe de cellules souches avec des CSH provenant d’un donneur sain ou une thérapie génique dans laquelle les propres CSH du patient sont modifiées à l’extérieur du corps et transplantées à nouveau (souvent appelées comme thérapie génique ex vivo).

La première approche comporte le risque de maladie du greffon contre l’hôte, puisque les CSH proviennent d’un donneur, et les deux processus impliquent un régime de conditionnement avec chimiothérapie ou radiothérapie pour retirer les CSH malades du patient et les préparer à recevoir les nouvelles cellules. Ces procédures de conditionnement comporte des effets secondaires toxiques importantsce qui souligne la nécessité d’étudier des approches moins toxiques.

Une option qui éliminerait le besoin des méthodes ci-dessus serait l’édition de gènes in vivo, dans laquelle les outils d’édition de gènes sont infusés directement dans le patiente, permettant aux HSC d’être éditées et corrigées sans avoir besoin de régimes de conditionnement.

Le nouveau système d’édition de gènes se compose d’ARNm à l’intérieur d’une nanocapsule lipidique, similaire à la technologie utilisée dans les vaccins à ARNm contre le SRAS-CoV-2, contenant un anticorps qui cible spécifiquement les nanocapsules sur les cellules souches hématopoïétiques.

Cependant, dans le cas des vaccins Covid-19, la construction LNP-ARNm ne ciblait pas des cellules ou des organes spécifiques du corps. Parce que les chercheurs voulaient cibler spécifiquement les cellules souches hématopoïétiques, ils se sont attachés à la surface de leurs anticorps LNP expérimentaux qui reconnaissaient le CD117, un récepteur à la surface des cellules souches hématopoïétiques. Ils ont ensuite appliqué trois méthodes pour vérifier l’efficacité de votre formulation CD117/LNP.

« Ces découvertes pourraient transformer thérapie géniquenon seulement en permettant la modification in vivo de gènes spécifiques de un tipo celular con un riesgo mínimo, lo que permitiría manipulaciones antes imposibles de la fisiología de las células madre sanguíneas, sino también al proporcionar una plataforma que, si se ajusta adecuadamente, puede corregir muchos trastornos monogénicos diferentes», afirma un Laura Breda, du Hôpital pour enfants de Philadelphie. “Ces nouveaux systèmes d’administration peuvent aider à traduire la promesse de décennies de recherche biomédicale et génétique concertée en ablation d’un large éventail de maladies humaines.”

Cependant, dans un commentaire accompagnant l’article, Samuele Ferrari et Luigi Naldini préviennent qu’il pourrait y avoir “un chemin long et tortueux”.