Une variante génétique protège contre les maladies d’Alzheimer et de Parkinson

Environ une personne sur cinq est porteuse d’une version d’un gène qui, bien que largement méconnu, semble conférer une protection contre la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, ont appris les chercheurs de Stanford Medicine et leurs collègues. Ces chanceux pourraient un jour bénéficier d’autant plus d’un vaccin qui pourrait ralentir ou stopper la progression de ces deux maladies neurodégénératives les plus courantes.

Une analyse des données médicales et génétiques de centaines de milliers de personnes d’ascendances diverses provenant de plusieurs continents a révélé que le fait d’être porteur de cette version du gène, ou allèle, réduisait les risques de contracter la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer de plus de 10 % en moyenne.

Les preuves suggèrent qu’une protéine appelée tau, connue pour s’agréger dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, pourrait également être impliquée, de manière mystérieuse, dans le développement de la maladie de Parkinson.

Les résultats et les implications sont décrits dans un article publié en ligne le 29 août dans le Actes de l’Académie nationale des sciences. Emmanuel Mignot, MD, PhD, professeur Craig Reynolds en médecine du sommeil et professeur de psychiatrie et de sciences du comportement, partage la paternité principale avec Michael Greicius, MD, professeur Iqbal Farrukh et Asad Jamal et professeur de neurologie et de sciences neurologiques, et Jean -Charles Lambert, PhD, directeur de recherche Inserm à l’Université de Lille en France. Les auteurs principaux sont Yann Le Guen, PhD, directeur adjoint de biologie computationnelle dans l’unité des sciences quantitatives de Stanford Medicine ; Guo Luo, PhD, instructeur en médecine du sommeil ; Aditya Ambati, PhD, ancien chercheur postdoctoral ; et Vincent Damotte, PhD, bioinformaticien associé au groupe de Lambert.

L’allèle protecteur identifié dans l’étude s’appelle DR4.

Dans une étude antérieure, nous avions découvert que le fait de porter l’allèle DR4 semblait protéger contre la maladie de Parkinson. Maintenant, nous avons découvert un impact similaire du DR4 sur la maladie d’Alzheimer. »

Emmanuel Mignot, MD, PhD, professeur Craig Reynolds en médecine du sommeil et professeur de psychiatrie et de sciences du comportement

L’équipe de Stanford Medicine a combiné des dizaines de bases de données médicales et génétiques collectées dans de nombreux pays – ; en Europe, en Asie de l’Est, au Moyen-Orient et en Amérique du Sud et du Nord. Au total, les bases de données incluaient plus de 100 000 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et plus de 40 000 personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Les scientifiques ont comparé l’incidence et l’âge d’apparition de la maladie d’Alzheimer et de la maladie de Parkinson chez les personnes atteintes de DR4 par rapport à celles qui n’en sont pas atteintes et ont constaté une réduction du risque d’environ 10 % chez les personnes porteuses de DR4.

“Le fait que ce facteur de protection contre la maladie de Parkinson finisse par avoir le même effet protecteur contre la maladie d’Alzheimer m’a sidéré”, a déclaré Mignot. “La nuit après que nous avons découvert cela, je n’ai pas pu dormir.”

Les enquêteurs ont également analysé les données des cerveaux autopsiés de plus de 7 000 patients atteints de la maladie d’Alzheimer et ont découvert que les porteurs de DR4 présentaient moins d’enchevêtrements neurofibrillaires – ; de longs agrégats filamenteux, composés en grande partie de tau, qui caractérisent la maladie d’Alzheimer – ; ainsi qu’une apparition plus tardive des symptômes que leurs homologues non DR4. Il a été démontré que la présence d’enchevêtrements neurofibrillaires est fortement corrélée à la gravité de la maladie.

Le fait de porter DR4 est également corrélé à une apparition plus tardive des symptômes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, même si les enchevêtrements neurofibrillaires ne sont généralement pas observés dans cette maladie.

Cette étude suggère que la protéine Tau, un acteur essentiel dans la maladie d’Alzheimer, pourrait également jouer un certain rôle dans la maladie de Parkinson, a déclaré Mignot, bien que ce rôle ne soit pas clair.

La surface d’une cellule est sa fenêtre d’affichage

DR4 est l’un des nombreux allèles d’un gène appelé DRB1, qui lui-même est l’un des nombreux allèles d’un vaste complexe de gènes – ; appelé complexe antigénique lymphocytaire humain, ou HLA – ; c’est crucial pour rendre le contenu interne des cellules visible au système immunitaire.

La membrane externe d’une cellule maintient l’intérieur de la cellule à l’intérieur et l’extérieur à l’extérieur. Mais ce n’est pas tout. Il sert également de fenêtre d’affichage, exposant des fragments des protéines qu’il contient au système immunitaire.

Exposition de routine de ces fragments, ou peptides – ; extraits autonomes de protéines hachées – ; à la surface de la cellule (sa membrane externe) permet aux cellules immunitaires itinérantes de les parcourir. En inspectant les peptides à la surface des cellules, ces cellules immunitaires en patrouille peuvent voir s’il se passe quelque chose d’amusant à l’intérieur – ; à savoir si une protéine étrangère ou altérée pourrait résider dans la cellule, impliquant respectivement une infection ou un état cancéreux.

Ce lèche-vitrines est facilité par des protéines spécialisées capables de saisir et d’envelopper tous ces peptides et de les afficher à la surface des cellules d’une manière optimale pour la reconnaissance immunitaire. Ces protéines spécialisées sont les produits des gènes HLA.

Chacun des nombreux gènes HLA se décline en une grande variété d’allèles. Chacun de nous hérite d’une collection différente de ces allèles. Étant donné que les produits protéiques des différents allèles HLA se lient à différents ensembles de peptides, l’assortiment de peptides que les cellules d’une personne affichent pour la surveillance immunitaire varie d’une personne à l’autre.

Lorsque le système immunitaire repère un peptide de surface qu’il pense n’avoir jamais vu auparavant, il peut lancer une attaque puissante contre n’importe quelle cellule présentant ce peptide à sa surface. De temps en temps, le jugement s’avère être une erreur d’identité. L’auto-immunité est un tel phénomène.

Mignot pense que DR4 est impliqué dans ce qui a été appelé « auto-immunité protectrice » : un certain peptide que DR4 sait comment saisir et afficher est en fait un segment chimiquement modifié d’une protéine normale produite par nos cellules – ; tau. C’est la modification chimique qui pose problème.

La connexion tau ?

Notant les effets bénéfiques de DR4 sur les niveaux de tau et les pathologies de la maladie d’Alzheimer et de Parkinson, les chercheurs se sont concentrés sur la protéine tau. Ils ont coupé les molécules de la protéine en 482 peptides couvrant collectivement toute la séquence de tau, puis les ont placées dans des plats séparés avec le produit protéique de DR4 (également appelé DR4) pour voir s’il se lie fortement à l’un de ces peptides.

De plus, les chercheurs ont testé toutes les modifications chimiques biologiquement probables que chacun de ces peptides peut produire une fois qu’il a été produit à l’intérieur d’une cellule.

DR4 a exercé une emprise particulièrement puissante sur un seul peptide. Appelé PHF6, ce segment de la protéine tau est fréquemment altéré dans le cerveau des patients atteints d’Alzheimer par un changement appelé acétylation – ; l’apposition d’un petit amas chimique à l’un des éléments constitutifs de la protéine sur ce segment. Le PHF6 acétylé a déjà été impliqué dans la tendance des molécules tau à s’agréger en enchevêtrements neurofibrillaires.

“Le seul peptide auquel DR4 s’est fortement lié était PHF6 – ; et seulement lorsque ce peptide était acétylé”, a déclaré Mignot. On sait déjà que l’acétylation de PHF6 facilite l’agrégation de la protéine Tau dans les enchevêtrements neurofibrillaires, a-t-il noté.

L’acétylation peut « tromper » le système immunitaire en lui faisant croire que le PHF6 est un étranger et une menace, a déclaré Mignot, conduisant le système immunitaire à attaquer et à démolir les enchevêtrements neurofibrillaires naissants.

Il pense qu’il pourrait être possible de faire travailler davantage le DR4 chez ceux qui en sont porteurs en créant un vaccin composé de PHF6 acétylé. En attirant l’attention du système immunitaire sur ce peptide modifié, un tel vaccin pourrait interférer avec l’agrégation de la protéine tau. Chez les personnes porteuses de l’une des variantes protectrices de DR4 (elles ne sont pas toutes protectrices) et dont le cerveau a commencé à accumuler des agrégats de tau, un vaccin pourrait retarder l’apparition ou ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer et éventuellement de la maladie de Parkinson, a suggéré Mignot.

Les personnes non porteuses du DR4 ne bénéficieraient pas de ce vaccin, a souligné Mignot. De plus, DR4 se décline en un spectre de sous-types, caractérisés par de minuscules différences dans leur séquence génétique. Parmi les six ou sept sous-types les plus courants de DR4, l’un peut être plus fréquent chez les personnes d’une même ascendance, tandis que d’autres peuvent être plus dominants chez les personnes d’autres ascendances. Le sous-type DR4 le plus courant chez les Asiatiques de l’Est ne semble pas aider autant à prévenir l’une ou l’autre des maladies neurodégénératives que le font, par exemple, les sous-types DR4 les plus courants dans d’autres populations.

Une prise de sang devrait être effectuée pour voir qui devrait ou non se faire vacciner, a déclaré Mignot.

Le bureau des licences technologiques de l’Université de Stanford a déposé une demande de brevet sur la propriété intellectuelle associée aux résultats de cette étude.

Quelque 160 chercheurs supplémentaires provenant d’autant d’institutions dans environ 25 pays ont contribué aux travaux.

L’étude a été financée par les National Institutes of Health (subventions AG060747, AG066206 et AG066515), l’Union européenne, la Fondation Michael J. Fox, l’Association Alzheimer, le Fonds Iqbal Farrukh et Asad Jamal, la Biobanque européenne d’ADN d’Alzheimer, le Japon Agence pour la recherche et le développement médicaux, le Centre Einstein pour les neurosciences à Berlin, le Conseil suédois de la recherche, le Conseil européen de la recherche et le soutien de l’État suédois à la recherche clinique.