Brent L. Fogel, MD, PhD
Crédit : UCLA
Une étude récemment publiée dans NPJ Maladie de Parkinson ont montré que les variantes des gènes associés à la fonction lysosomale, en particulier l’autophagie, étaient enrichies chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) exposés aux pesticides agricoles. Ces résultats suggèrent qu’une altération de la fonction lysosomale pourrait générer une susceptibilité sous-jacente au développement de la maladie de Parkinson par exposition aux pesticides.1
Lors de l’analyse d’enrichissement génétique, les enquêteurs ont identifié 36 variantes dans 26 gènes chez 757 patients atteints de MP. Seulement 46 % des gènes identifiés (n = 12) présentaient plusieurs variantes enrichies et/ou une seule variante enrichie présente chez plusieurs patients, ce qui représente environ 61 % (n = 22) des variantes observées dans la cohorte. Notamment, 72 % des variantes enrichies ont été signalées dans des gènes contribuant à la fonction lysosomale, en particulier à l’autophagie, et 86 % des variantes de la cohorte ont été jugées bioinformatiquement délétères sur le plan fonctionnel par les enquêteurs (n = 31).
Principaux points à retenir en clinique
- Des variantes de gènes liées à la fonction lysosomale peuvent contribuer à la susceptibilité à la maladie de Parkinson (MP), en particulier lorsqu’elles sont exposées à des pesticides agricoles.
- L’étude suggère une interaction gène-environnement dans le développement de la maladie de Parkinson, soulignant l’importance de comprendre les facteurs génétiques et environnementaux.
- Les limites de l’étude mettent en évidence la nécessité de recherches plus approfondies pour élucider l’interaction complexe entre la génétique, les expositions environnementales et le risque de maladie.
“L’étude soutient l’hypothèse selon laquelle la prédisposition génétique provient de changements mineurs dans les gènes associés à la fonction lysosomale”, a déclaré l’auteur principal Brent L. Fogel, MD, PhD, professeur de neurologie et de génétique humaine à la faculté de médecine UCLA David Geffen. dans un communiqué.2 « Au quotidien, ces variants n’ont pas beaucoup d’impact. Mais sous un stress approprié, comme l’exposition à certains pesticides, ils peuvent échouer et cela pourrait, avec le temps, conduire au développement de la maladie de Parkinson. C’est ce qu’on appelle une interaction gène-environnement.
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Les enquêteurs ont évalué la fréquence des variantes dans les gènes de la fonction lysosomale parmi les participants de l’étude Parkinson, Environment, and Genes (PEG) avec exposition ambiante aux pesticides provenant de sources agricoles. Dans cette analyse, les chercheurs ont examiné les patients atteints de MP, principalement d’ascendance blanche européenne/non hispanique (75 %), pour détecter des variantes à l’aide d’un panel d’amplicons personnalisé. L’enrichissement des variantes a été calculé à l’aide de la base de données d’agrégation du génome (gnomAD). De plus, les enquêteurs ont donné la priorité aux variantes exoniques enrichies en fonction de l’exposition à un groupe de pesticides utilisés sur le coton et de la gravité de la progression de la maladie dans un sous-ensemble de 386 patients subdivisés par race/origine ethnique.
Dans une analyse supplémentaire, les enquêteurs ont évalué si l’une des variantes prioritaires identifiées était enrichie dans une cohorte de 496 patients atteints de MP et de 192 témoins sains de la Parkinson’s Progression Marker Initiative (PPMI)3, une cohorte à grande échelle non connue pour son niveau élevé. d’exposition aux pesticides. Les chercheurs ont noté qu’ils n’ont pas pu évaluer 61 % des variantes non présentées dans la cohorte PPMI (n = 22). Sur les 39 % restants (n = 14), 3 ont été enrichis dans la cohorte PPMI PD (8 %), ce qui représentait 2 variantes observées chez plusieurs participants au PEG dans le cadre de l’étude. GALC (n = 7) et TSC1 (n = 5) gènes, ainsi que les gènes les mieux classés FBXO7 variante basée sur la gravité calculée de la maladie et le score d’exposition aux pesticides. Notamment, les 11 variantes restantes (31 %) n’étaient pas enrichies dans la cohorte PPMI.
Au total, la petite taille de l’échantillon de la cohorte peut avoir conduit à une représentation biaisée en faveur de l’ascendance européenne et à des biais potentiels dans l’enrichissement des variantes. L’absence d’un contrôle de population racialement adapté et le nombre limité de gènes évalués peuvent avoir limité davantage la portée de l’analyse. En outre, l’incapacité d’examiner des variantes non présentées dans la base de données gnomAD et de discerner la contribution spécifique des interactions gène-pesticide par rapport à d’autres facteurs génétiques peut poser une autre limitation. Bien que les auteurs aient tenté d’évaluer les effets additifs potentiels des variantes enrichies, des incertitudes quant à leurs rôles indépendants demeurent. Ainsi, les auteurs ont noté que de futures recherches intégrant des méthodes de séquençage génomique plus larges et des systèmes modèles pourraient offrir un aperçu de ces complexités.
“Il existe des données sur de nombreux troubles courants suggérant que les influences environnementales ont un impact sur le développement de ces maladies, mais nous ne disposons pas encore d’un bon moyen de mesurer cet impact ou de déterminer qui est spécifiquement à risque”, a déclaré Fogel, qui sert également de » a déclaré dans un communiqué le directeur de la clinique de neurogénétique et du centre de recherche en neurogénomique clinique de l’UCLA.2 « C’est un pas en avant dans cette direction. »
LES RÉFÉRENCES
1. Ngo KJ, Paul KC, Wong D et al. Les gènes lysosomal contribuent à la maladie de Parkinson à proximité de l’agriculture avec une utilisation intensive de pesticides. npj Parkinson Dis. 2024;10(87). est ce que je:10.1038/s41531-024-00703-4
2. Houston W. Selon une étude, des variations génétiques peuvent prédisposer les personnes à la maladie de Parkinson suite à une exposition à long terme aux pesticides. Communiqué de presse. Publié le 25 avril 2024. Consulté le 25 avril 2024. https://www.uclahealth.org/news/genetic-variations-may-predispose-people-parkinsons-disease
3. Initiative des marqueurs de progression de Parkinson. L’Initiative sur les marqueurs de progression de Parkinson (PPMI). Neurobiol prog. 2011;95(4):629-635. est ce que je:10.1016/j.pneurobio.2011.09.005
2024-04-25 21:04:41
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