Voici comment les métastases sont générées dans le cancer infantile et comment elles pourraient être inversées avec des médicaments

Le neuroblastome est la tumeur solide la plus fréquente chez les nourrissons et les jeunes enfants. Malgré les options thérapeutiques existantes aujourd’hui, plus de la moitié des patients atteints d’une forme très agressive (neuroblastome à haut risque) rechutent encore. « Nous avons étudié les métastases médullaires car les récidives y prennent naissance dans la plupart des cas. Les cellules tumorales semblent manipuler leur environnement pour soutenir leur croissance plutôt que de les combattre », explique Sabine Taschner-Mandl, responsable du Groupe de biologie tumorale à l’Institut de recherche de Cancer infantile Sainte-Anne.

L’étude a examiné l’architecture cellulaire et la communication cellule-cellule des métastases de neuroblastome de deux sous-types génétiques majeurs (amplification MYCN ou mutations ATRX) et celles sans ces changements en utilisant la transcriptomique et l’épigénomique unicellulaires. “Jusqu’à présent, seules les tumeurs primaires ont été étudiées en détail, mais pas les métastases de neuroblastome”, explique Irfete Fetahu, co-auteur de l’étude.

L’équipe a examiné plus en détail l’interaction des cellules tumorales métastatiques avec les cellules saines de la moelle osseuse. “Nous avons développé des algorithmes qui nous ont permis d’analyser différentes cellules de la moelle osseuse, ainsi que de modéliser leurs interactions”, explique Nikolaus Fortelny, responsable du groupe Computational Systems Biology à Université de Salzbourg Paris Lodron. «Notre analyse a montré que certaines cellules, appelées monocytes, réagissent aux envahisseurs indésirables. Au cours de cela, ils favorisent les processus de croissance et libèrent des cytokines qui stimulent la croissance tumorale », explique Fetahu.

Fait intéressant, des recherches au niveau épigénétique ont montré que bien que les monocytes du microenvironnement tumoral soient activés pour attaquer les cellules cancéreuses, ils ne peuvent pas répondre de manière appropriée à ces signaux. « Ces monocytes reçoivent des messages mitigés. En conséquence, ils ne peuvent plus combattre la tumeur », explique Fetahu.

La communication entre les cellules du neuroblastome et la moelle osseuse ou les monocytes est largement régulée par les protéines MK (midkine), le MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages) et les molécules associées. Les voies de signalisation contrôlées par ces protéines sont activées dans les cellules immunitaires. “Les médicaments qui ciblent MK et MIF perturbent cette interaction pathologique et sont actuellement à l’étude. Grâce à une inhibition sélective, il pourrait être possible de ramener ces monocytes pathologiquement altérés à leur état d’origine », explique Taschner-Mandl.

Les scientifiques ont également découvert que la plasticité cellulaire, c’est-à-dire la capacité des cellules à changer en fonction des influences environnementales, est maintenue pendant la métastase. De plus, l’expression des gènes dans les cellules tumorales métastatiques dépend du sous-type génétique du neuroblastome. Par exemple, les cellules de neuroblastome qui ont une amplification MYCN changent peu lorsqu’elles métastasent de la tumeur primaire à la moelle osseuse, alors que les cellules tumorales mutantes ATRX présentent des différences prononcées lorsqu’elles métastasent.

“La génétique de la tumeur conduit à des signaux caractéristiques et donc à des modifications très spécifiques du microenvironnement de la moelle osseuse, qui s’expriment dans des signatures individuelles”, explique Taschner-Mandl. Cela pourrait expliquer pourquoi les patients atteints de neuroblastome avec des mutations ATRX répondent souvent mal au traitement.”