Les retardateurs de flamme organophosphorés chlorés (Cl-OPFR) ont fréquemment été détectés à des niveaux élevés dans l’environnement et dans des échantillons biologiques humains. En conséquence, les effets toxiques associés à l’exposition au Cl-OPFR méritent une attention accrue. Il est crucial d’aller au-delà de la simple évaluation des risques cancérigènes ou non cancérigènes (1) et engager une discussion approfondie sur les effets néfastes potentiels sur la santé et les mécanismes toxiques des Cl-OPFR. Le concept de voie d’effets indésirables (AOP) comprend les événements déclencheurs moléculaires (MIE), les événements clés (KE) et les effets indésirables (AO), offrant une compréhension mécaniste des événements cruciaux et des voies biologiques menant aux AO, améliorant ainsi l’efficacité du risque de toxicité. évaluations. Des études récentes ont confirmé le caractère pratique de ce cadre (2). Cette étude utilise le cadre AOP pour évaluer les implications et les mécanismes des Cl-OPFR sur la santé en intégrant les données de toxicité existantes. Les résultats suggèrent que l’exposition au Cl-OPFR peut entraîner une toxicité multisystémique, avec un accent particulier sur les problèmes de reproduction. Grâce à des investigations moléculaires utilisant des outils tels que le framework Cl-OPFRs-gene-phenotype-AO et AOP-helpFinder, des événements moléculaires clés (IGF1, BAX, AR, MTOR et PPARG) liés aux processus hormonaux et au développement du système reproducteur ont été identifiés, indiquant un potentiel induction de toxicité pour la reproduction. Cette recherche améliore la compréhension des effets toxiques, de la toxicité sur la reproduction et des mécanismes associés aux Cl-OPFR.
Gènes candidats, termes d’ontologie génétique (GO) et voies associées aux Cl-OPFR tels que le tris-(2-chloroéthyl)-phosphate (TCEP), le tris-(1-chloro-2-propyl)-phosphate (TCIPP) et tris-(1,3-dichloropropyl)-phosphate (TDCIPP), ont été identifiés à partir de la base de données toxicogénomique comparative (CTD, en février 2023 en utilisant les mots-clés « TCEP », « TCIPP » et « TDCIPP ». Les gènes cibles étaient ceux avec plus plus de trois interactions. Les phénotypes cibles ont été déterminés en chevauchant les phénotypes obtenus à partir de l’analyse d’enrichissement GO avec un seuil de signification de P−3 et les phénotypes pertinents dans la base de données CTD. Les phénotypes cibles ont été classés en trois niveaux – subcellulaire, cellulaire et systémique – en fonction. la structure hiérarchique des termes GO (2). L’étude a d’abord identifié les AO affectant des individus ou des populations à la suite d’une exposition aux Cl-OPFR, en donnant la priorité à la fois à l’importance biologique et à la classification phénotypique. Les phénotypes présentant de fortes corrélations avec les AO ont ensuite été sélectionnés comme KE intermédiaires potentiels. De plus, les gènes associés à ces KE ont été identifiés comme MIE pour construire un cadre AOP. Pour prioriser les MIE et les KE, nous avons développé des cadres chimiques-gènes-phénotypes-maladies à l’aide du logiciel Cytoscape (version 3.9.1, Boston, MA, USA). Nous avons utilisé AOP-helpFinder (pour identifier automatiquement les connaissances pertinentes reliant les facteurs de stress et les événements au sein d’une AOP et pour évaluer simultanément les gènes candidats potentiels. L’évaluation a été menée conformément aux directives de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) en utilisant le poids de la preuve (WoE). ) méthodologie basée sur les considérations causales, le score composite et le score de confiance de Bradford Hill. L’objectif était de renforcer la crédibilité en consolidant les preuves de PubMed, Web of Science et AOP Wiki (les critères WoE se concentrent principalement sur la plausibilité biologique et le support empirique, en intégrant le mode. de l’analyse de l’action dans les pratiques de réglementation chimique. La plausibilité biologique souligne les relations mécanistes, tandis que le soutien empirique s’appuie sur des données expérimentales, en particulier la concordance dose-réponse.
Compte tenu de la présence généralisée et de la nature durable des Cl-OPFR dans l’environnement, le cadre AOP a décrit en détail les effets nocifs des Cl-OPFR. Un organigramme illustrant ceci est présenté dans Figure 1A. Soixante-quatorze gènes interactifs avec des effets Cl-OPFR et 531 phénotypes partagés (comprenant 483 termes GO et 48 voies) ont été identifiés. Ces phénotypes ont été classés en trois niveaux sur la base du tableau des ancêtres GO. Notamment, au niveau du système, les phénotypes liés à la toxicité pour la reproduction représentaient 43,59 % du total des termes GO, suivis par la croissance et le développement des organes à 28,21 %, le système moteur à 7,69 % et d’autres, indiquant une toxicité potentielle multisystémique des Cl-OPFR. exposition (Figure 1B). De plus, une analyse approfondie a mis en évidence que des gènes tels que IL1B, BAX et BCL2 présentaient des fréquences plus élevées dans les voies toxiques liées à la reproduction, tandis que le gène IGF1 est apparu comme un facteur crucial à tous les niveaux (tableau supplémentaire S1).
Figure 1.
La stratégie de construction du framework AOP. (A) L’organigramme pour la construction du cadre AOP. (B) Pourcentage de termes GO au niveau du système.
Abréviation : Cl-OPFRs=ignifugeants organophosphorés chlorés ; AOP = voie de résultat indésirable ; GO = ontologie geng ; AO = résultat indésirable.
Les phénotypes de toxicité pour la reproduction étaient particulièrement répandus et ont donc été sélectionnés comme AO pour l’établissement d’un cadre AOP. Les termes de toxicologie de la reproduction ont été classés en 14 catégories réparties sur trois niveaux d’organisation biologique en fonction de similitudes thématiques (tableau supplémentaire S2). Aux niveaux cellulaire et subcellulaire, les principales catégories comprenaient les phénotypes liés aux hormones englobant les processus biologiques et la stimulation hormonale, les phénotypes associés aux dommages cellulaires liés à la régulation de la prolifération cellulaire et du cycle cellulaire, ainsi que le stress oxydatif. Au niveau systémique, sur 17 phénotypes liés au système reproducteur, 6 étaient spécifiquement liés à la santé reproductive des femmes, alors que seulement 2 concernaient la reproduction des hommes. Cette divergence indique un risque de toxicité pour la reproduction potentiellement plus élevé lié aux Cl-OPFR pour les femelles. Les phénotypes interconnectés à travers les trois niveaux organisationnels constituaient les KE, et 74 gènes identifiés comme interagissant avec ces phénotypes ont été désignés comme MIE, formant ainsi la structure fondamentale de l’AOP (Figure 2).
Figure 2.
Cadre AOP de la toxicité potentielle pour la reproduction induite par les Cl-OPFR.
Abréviation : AOP = cheminement des résultats indésirables ; Cl-OPFR = retardateurs de flamme organophosphorés chlorés ; MIE = événements initiateurs moléculaires ; KE = événements clés ; AO = résultat indésirable ; ROS = espèces réactives de l’oxygène.
Pour attribuer la priorité aux MIE et aux KE, nous avons utilisé un ensemble de données comprenant 74 gènes et 8 métriques phénotypiques pour développer un réseau Cl-OPFR-gène-phénotype-AO, composé de 84 nœuds et 434 connexions (Figure 3A). La pertinence de chaque gène et phénotype au sein du réseau a été déterminée en comptant le nombre de leurs connexions. L’outil AOP-helpFinder a exploité PubChem pour compiler des noms alternatifs pour les trois Cl-OPFR identifiés comme facteurs de stress, ainsi que pour les 11 gènes qui figuraient en bonne place dans l’analyse du réseau gène-phénotype en raison de leur connectivité élevée. Notamment, les gènes IGF1, BAX, AR, MTOR et PPARG ont présenté des associations significatives avec l’exposition aux Cl-OPFR (tableau supplémentaire S3). Par la suite, nous avons élaboré un modèle AOP définissant le rôle putatif des Cl-OPFR dans la toxicité pour la reproduction, structuré autour de l’interaction hiérarchique et biologique entre ces composants (Figure 3B). Le modèle AOP proposé postule que l’expression des cinq MIE susmentionnés est perturbée lors de l’exposition aux Cl-OPFR, ce qui à son tour perturbe les processus biologiques et les voies à médiation hormonale, compromettant potentiellement le développement reproductif et aboutissant à une toxicité reproductive. Pour évaluer la robustesse de ce modèle AOP, nous avons effectué une évaluation WoE conformément au manuel de l’OCDE, ce qui impliquait un examen minutieux du wiki AOP et de la littérature pertinente. Comme indiqué dans les tableaux supplémentaires S4 et S5, l’importance des KE et la validité des relations inter-KE ont été jugées comme se situant dans la fourchette « modérée » à « élevée », sur la base de critères tels que la plausibilité biologique et des résultats expérimentaux et épidémiologiques favorables. études. En résumé, le modèle AOP présenté se caractérise par un degré de crédibilité relativement élevé.
Figure 3.
Cadre Cl-OPFRs-gène-phénotype-AO. Le nœud hexagonal vert représente les Cl-OPFR ; le nœud en forme de losange vert représente une toxicité potentielle pour la reproduction ; les nœuds ronds représentent les gènes cibles, leur proximité avec le centre du cercle indiquant leur contribution relative au cadre ; les nœuds rectangles bleus représentent les phénotypes du système, tandis que les nœuds rectangles orange représentent les phénotypes cellulaires et les nœuds rectangles rouges représentent les phénotypes subcellulaires. La taille du rectangle reflète l’ampleur de leur impact sur le cadre. Au total, 434 liens extraits des résultats des analyses d’enrichissement des voies CTD et GO et KEGG sont présentés comme différentes connexions entre les nœuds.
Abréviation : Cl-OPFRs=ignifugeants organophosphorés chlorés ; CTD=Base de données toxicogénomique comparative ; MIE = événements initiateurs moléculaires ; KE = événements clés ; GO = ontologie geng ; AO = résultat indésirable ; ROS = espèces réactives de l’oxygène.
2024-06-07 09:25:41
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